随着抗结核药物的广泛应用，结核病的化学治疗使初治结核病患者治愈率达90%以上，但是由于各种原因耐药、耐多药结核病（MDR-TB）、广泛耐药结核病（XDR-TB）明显增加，已经成为严重的公共卫生问题。2007年WHO统计初治肺结核患者中，MDR-TB占2.9%，复治患者中，MDR-TB占15.3%，所有患者中，MDR-TB占5.3%。耐药与既往治疗密切相关，任意耐药的比例可能要高出未治疗患者4倍，MDR-TB可能要高出10倍。全球每年新出现30万～60万MDR-TB患者，其中24%在中国。2007年我国开展结核病耐药基线调查，结果显示MDR-TB为8.32%，约12万人，XDR-TB为0.68%，约8千余人。许多MDR-TB的患者，因缺乏敏感有效的治疗药物导致病情加重或死亡。

    研究表明，MDR-TB患者的5年生存率仅为50%，如此低的存活率与100年前的结核病患者生存率接近。因此，开发和研制新的抗结核药物迫在眉睫。目前正在研制和使用的抗结核药物包括利福霉素类衍生物、氟喹诺酮类、吩嗪类、大环内酯类、氨基糖苷类、吡嗪酰胺衍生物、恶唑烷酮类复合物及硝基咪唑并哌嗪类等。氟喹诺酮类药物在抗菌作用的同时表现出良好的抗结核分枝杆菌的活性，与一线和二线抗结核药物联合组成抗结核方案，为MDR-TB治疗结核病开拓了广阔的前景。

    一、概述

    氟喹诺酮类抗菌药物最初发现于20世纪60年代。20世纪70年代发展缓慢，开发的品种少，副作用大。自1978年第三代氟喹诺酮类药物诺氟沙星问世后，其发展异常迅速，具有水溶性较好、抗菌谱广和抗菌活性强、半衰期长、毒副反应少的特点。第三代氟喹诺酮对革兰阴性菌、革兰阳性菌、厌氧菌、结核分枝杆菌及其他分枝杆菌有一定的抗菌作用，对支原体、衣原体等病原微生物有一定的抑制和杀灭作用，用于治疗各系统的感染。1997年以后，格帕沙星、莫西沙星、吉米沙星、曲伐沙星、克林沙星相继问世，在第三代抗菌作用的基础上提高了对厌氧菌的抗菌活性，在治疗各系统感染的同时，对结核分枝杆菌有一定的作用，已经用于结核病特别是MDR-TB和XDR-TB的治疗。

    新型氟喹诺酮类药物在体内的代谢具有以下特点：

    （1）大多数品种口服吸收良好。环丙沙星口服吸收率为70%，左氧氟沙星、莫西沙星口服吸收率均接近100%。

    （2）血药浓度较高，组织分布广，组织药物浓度通常等于或高于血清药物浓度。在支气管黏膜、肺组织、肺泡巨噬细胞内浓度均高于血清浓度，如莫西沙星在肺泡巨噬细胞内浓度可达36.8 mg/L，高于血清浓度10倍以上，又如加替沙星在肺组织浓度与血清浓度比值可达4.09，上述各点均提示氟喹诺酮类药物治疗肺结核的优势。

    （3）药物半衰期较长。

    （4）蛋白结合率低，大多数为14%～30%。基于以上药代动力学特点，同时因为氟喹诺酮类药物为剂量依赖型杀菌剂，且具有抗生素后效应（PAE），所以对于结核病的治疗具有较好的临床疗效。

    二、作用机制

    氟喹诺酮类药物是通过抑制细菌细胞中的DNA促旋酶（拓扑异构酶Ⅱ）和拓扑异构酶Ⅳ而产生杀菌活性。DNA促旋酶是由2个A亚基（gyrA基因编码）和2个B亚基（gyrB基因编码）组成的四聚体，其中A亚基参与DNA的断裂与重接，B亚基参与转移ATP水解所释放的能量。拓扑异构酶Ⅱ在细菌DNA的复制、转录和修复阶段起重要作用。拓扑异构酶Ⅳ是由2个C亚基（parC基因编码）和2个E亚基（parE基因编码）组成的四聚体，拓扑异构酶Ⅳ在革兰阳性菌细胞的分裂过程中协助子代DNA的分离。parC和parE分别与gyrA和gyrB具有高度同源性。

    DNA促旋酶是氟喹诺酮对革兰阴性菌的主要作用靶酶，而拓扑异构酶Ⅳ则是氟喹诺酮对革兰阳性菌的主要作用靶酶。分子生物学研究结果显示，结核分枝杆菌中的DNA促旋酶与细菌中的DNA促旋酶非常相似，其A亚基和B亚基也分别由gyrA和gyrB基因编码。在1998年Cole等[3]报道的结核分枝杆菌基因测序中，未发现结核分枝杆菌中存在拓扑异构酶Ⅳ，因此DNA促旋酶被认为是氟喹诺酮对结核分枝杆菌的惟一作用靶酶，这类药物对分枝杆菌的作用机制也与其抗菌机制相似，即通过抑制双链DNA三元复合物而快速杀死细菌。

    三、抗结核分枝杆菌活性

    目前临床常用的抗结核治疗的氟喹诺酮类药物有：环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、司帕沙星、加替沙星，它们对结核分枝杆菌的最低抑菌浓度，见表1。其中莫西沙星、司帕沙星活性最强，环丙沙星、氧氟沙星次之。尽管司帕沙星的抗结核活性最强，但因存在明显的光敏反应而被建议避免使用。美国胸科协会于2002年推荐左氧氟沙星、加替沙星和莫西沙星作为二线抗结核药物。加替沙星和莫西沙星有相似的抗结核活性，但与发生严重的低血糖、高血糖事件及新发糖尿病有关，因此，许多国家不再使用。

    Hu等利用3种模型评价了环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星和加替沙星对结核分枝杆菌 H37Rv 的体外杀菌活性，结果表明，加替沙星和莫西沙星的体外杀菌活性最强，其次是左氧氟沙星和氧氟沙星，而环丙沙星最弱，氧氟沙星对代谢缓慢或间歇性代谢的结核分枝杆菌具有较弱的杀菌活性，莫西沙星不仅对生长缓慢的结核分枝杆菌具有明确的杀菌活性，而且对耐受高浓度利福平的持留菌也表现出有效的杀菌活性，提示莫西沙星可能具有缩短耐药结核病疗程的潜力。

    四、氟喹诺酮类药物在MDR-TB治疗中的应用

    氟喹诺酮类药物与其他抗结核药物联合应用治疗结核病有20余年。在临床方面也已有较多报道证明含氟喹诺酮类药物的化疗方案对初治肺结核的良好疗效，对MDR-TB的治疗也具有一定的治疗效果。

    WHO于2008年推出的耐药结核治疗指南把MDR-TB治疗的药品分为5组，其中第三组是氟喹诺酮类药品（氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星），并将氟喹诺酮类药物作为耐药结核病治疗中最主要的药物，其抗结核作用莫西沙星>左氧氟沙星>氧氟沙星，对氧氟沙星、左氧氟沙星低度耐药可用莫西沙星治疗，与其他4组药物联合应用治疗MDR-TB。

    国内多家研究单位报道氧氟沙星对复治性、难治性肺结核及MDR-TB 经6～12个月治疗（联用2种以上敏感药物），痰菌阴转率可望达到70%～80%。中国香港的有关报道：以含左氧氟沙星600～800 mg/d的化疗方案治疗药物敏感的肺结核，痰结核分枝杆菌阴转率可达94%～98%。在MDR-TB的治疗方面，印度尼西亚Mangunnegoro等采用含左氧氟沙星400 mg/d及其他3 种敏感药物组成的4种药方案治疗50 例MDR-TB患者，治疗6及9个月的痰菌阴转率各为72%及78%。泰国采用含左氧氟沙星600 mg/d的4种药方案治疗MDR-TB，其治疗成功率为78%。Yew等在中国香港以含左氧氟沙星或氧氟沙星联合化疗方案治疗63例MDR-TB，平均应用药物4.7种，疗程14个月，其治愈率可达81%。也有文献报道69例MDR-TB患者个体化综合治疗，治疗方案主要含氟喹诺酮类药物和其他抗结核药物联合应用，根据耐药情况将患者分为3组，HR耐药组（Ⅰ组）、HR＋1种药耐药组（Ⅱ组）和≥HR＋2种药耐药组（Ⅲ组）制定个体化方案，结果显示三组24个月的痰菌阴转率及胸部X线好转率分别为：Ⅰ组94.1%,94.1%；Ⅱ组70.0%,80.0%；Ⅲ组46.9%,56.3%。Ⅰ组疗效均显著或非常显著高于Ⅲ组，而与Ⅱ组差异无统计学意义。也说明含氟喹诺酮类药物治疗MDR-TB的有效性。

    氟喹诺酮类药物自发突变发生频率很低，为10－8～10－6，Alangaden等曾报道在结核杆菌菌群中（H37Rv）对氟喹诺酮类药物环丙沙星、氧氟沙星及司帕沙星的耐药突变频率各为2×10－8、2×10－6及1×10－6，提示联合用药可减少耐药性的产生。氟喹诺酮类药物间存在着交叉耐药性。有学者认为氟喹诺酮类间的交叉耐药性属不完全交叉耐药性。如泰国调查报告： 耐司帕沙星者占33%，而耐氧氟沙星者为17%。在治疗MDR-TB时宜选用疗效确切的氟喹诺酮类药物，不宜按其最低抑菌浓度逐步升级用药。已有较多报道表明耐氟喹诺酮类菌株逐渐增多，更提示需坚持联合用药的原则。

    五、小结

    氟喹诺酮类药物是目前治疗结核病，尤其是耐药结核病、MDR-TB以及XDR-TB的主要药物之一，也用于治疗对一线抗结核药物不能耐受者，它具有抗菌谱广、抗菌活性强、毒副反应小、口服易吸收、服用方便的特性。其抗结核活性莫西沙星>左氧氟沙星>氧氟沙星，有一定的交叉耐药性，因此对于耐药结核病，应根据药敏结果选择敏感药物组合的方案，对于氧氟沙星低度耐药者，建议直接用莫西沙星治疗。

    但随着氟喹诺酮类药物在抗感染及结核病治疗中的广泛应用，耐药率不断增加，因此，如何科学、正确、合理地应用氟喹诺酮类药物进行结核病治疗是迫切需要关注的问题。（氟喹诺酮类药物在结核病治疗中的应用 初乃惠，黄学锐）