腹膜透析（peritonealdialysis,PD）是终末期肾脏病的主要替代治疗方法之一。尽管PD具有操作简单、较好地保护残余肾功能和血液动力学稳定等优点，然而PD过程中，腹膜长期与含糖非生理性的腹透液的接触，反复发作的腹膜炎以及各种细胞因子包括转化生长因子-β1（TGF-β1）、结缔组织生长因子、血管内皮生长因子等均可导致腹膜纤维化，最终引起PD的超滤失败。更重要的是，腹膜纤维化是PD病人退出的主要原因之一，也是制约PD发展的主要障碍，而目前尚无有效防止对策。因此，探讨PD相关腹膜纤维化的发生发展机制、寻找有效的治疗靶标，保护腹膜功能，是目前亟待解决的一个重要课题。

    研究表明，腹膜纤维化是多种因素共同作用的结果，主要包括以下几个方面：

    1.腹膜透析液的生物不相容性

    目前，我国使用的腹透液均以葡萄糖作为渗透剂。当非生理性的腹透液大量灌入腹腔内，PD患者腹膜组织长期浸泡在含低pH、高糖、乳酸盐和GDPs的腹透液中，改变了腹腔原来的生理状态，不仅降低了腹腔的局部防御功能，而且使腹膜组织发生病理性改变。许多研究发现，高浓度葡萄糖和葡萄糖降解产物（GDPs）对腹膜组织的细胞具有直接的毒性作用，其通过破坏腹膜间皮细胞的紧密连接、缝隙连接和黏合连接，以及氧化应激和线粒体途径使腹膜间皮细胞发生凋亡，从而使腹膜间皮细胞的丢失，最终破坏了腹膜结构的完整性。此外，腹膜透析液的刺激可使腹膜间皮细胞分泌大量的炎症因子和细胞因子，包括TGF-β。已经证明，TGF-β是重要的介导细胞对组织损伤的强效致纤维化因子。我们的研究显示，高糖诱导的大鼠腹膜纤维化模型中，4周时腹膜组织明显增厚、胶原Ⅰ表达明显上调。，同时腹膜组织TGF-β/Smads信号通路高度活化。而阻断TGF-β/Smads信号通路则显著减轻大鼠腹膜的增厚和胶原I的上调表达。

    2.反复发作的腹膜炎

    腹膜炎与腹膜纤维化密切相关，炎性介质导致腹膜纤维化的机制尚不十分清楚，但已经证实炎症细胞和炎症介质如白细胞介素21、肿瘤坏死因子等在腹膜功能受损和腹膜纤维化中起着关键作用。我们的研究表明，LPS能促进腹膜VEGF的表达，使腹膜新生血管的增生，从而增加腹膜转运的有效滤过面积，减少超滤量。我们通过基因转染上调大鼠腹膜组织表达Smad7则可以显著抑制LPS介导的大鼠腹膜纤维化模型腹膜组织TGF-β1/Smad信号通路的高度活化，防止腹膜间皮细胞的转分化过程、减少细胞外基质的沉积和炎症细胞的浸润，预防或抑制大鼠腹膜纤维化的发生，改善腹膜功能。提示，表达抑制性信号蛋白Samd7对于PD相关腹膜纤维化的防止具有潜在临床应用价值。此外，我们新近的研究发现，在LPS相关的急性腹膜炎模型中，LPS诱导腹膜间皮细胞早期的自噬现象可以抑制LPS诱导的腹膜间皮细胞凋亡，从而发挥保护腹膜间皮细胞和腹膜功能的作用。因此调控急性腹膜炎模型中自噬的发生率可能成为防止腹膜炎的一个新的治疗靶点。

    3.腹膜纤维化相关的miRNA

    非编码RNA，特别是微小分子RNA（miRNA）调控基因表达研究的兴起为探索肾脏纤维化发生和发展的分子机制提供了新的手段。然而miRNA在腹膜纤维化中的作用及调控机制还所知甚少。我们对大鼠腹膜纤维化模型的芯片分析发现，大鼠腹膜纤维化的发生与miR-30a表达下降有关。在体外，TGF-β能时间依赖性地降低腹膜间皮细胞miR-30a的表达，而miR-30a靶基因snail的蛋白表达则显著增加。提示TGF-β可能通过Smads非依赖信号通路实现对miR-30a的调节，进而影响纤维化进程。miRNA在腹膜纤维化中的作用机制尚未完全明确，但随着对miRNA调控机制的深入探讨，必将为腹膜纤维化的防止提供新的理论与治疗手段。

    总之，PD相关性腹膜纤维化发生和发展的机制非常复杂，其中，提高腹透液的生物相容性、有效地防止腹膜炎以及基因治疗技术的开展，将有助于延缓腹膜纤维化的进程，提高透析患者的生存质量和长期存活。