儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)的治愈率超过了85%,因此需要降低可能危害生活质量的治疗毒性,包括长春新碱治疗引起的外周神经病变。
目的:为了鉴定遗传胚系变体与ALL儿童长春新碱诱导的外周神经病变的发生或严重性的关系。
设计、背景和参与者:2项包含36-39剂量长春新碱治疗儿童ALL的前瞻性试验的全基因组相关研究。试验分析了321名DNA可评估患者的全基因组单核苷酸多态性(SNP)和长春新碱诱导的外周神经病变:1994-1998年纳入圣裘德儿童研究医院协议TotalXIIIB 毒性反应的222名患者(中位年龄:6.0岁;范围:0.1-18.8岁),随访至2001年1月,2007-2010年纳入儿童肿瘤协会(COG)协议AALL0433毒性反应的99名患者,随访至2011年5月。人白血病细胞和诱导的多能干细胞神经细胞用于评估CEP72低表达对长春新碱敏感性的影响。
治疗:使用1.5或2.0mg/m2剂量的长春新碱治疗。
预后及检测:临床观察中使用美国国家癌症研究所的标准对长春新碱诱导的外周神经病变进行评估,将其分为轻度(1级)、中度(2级)、严重/禁用(3级)或危及生命(4级)。
结果:在持续治疗中,圣裘德患者群中28.8%(64/222)的患者发生2-4级长春新碱诱导的外周神经病变,COG患者群的发生率为22.2%(22/99)。CEP72基因启动子区的SNP编码包含微管形成的中心体蛋白,它与长春新碱神经病变有密切联系(荟萃分析P?=?6.3×10-9)。这一SNP的等位基因频率较小——37%(235/642),321名患者中有50名患者(16%; 95% CI, 11.6%-19.5%)的风险等位基因为纯合子(rs924607的TT)。对于携带高危CEP72基因型(rs924607的TT)的患者,50名患者中有28名患者(56%;95% CI, 41.2%-70.0%)至少发生2-4级神经病变中的一种,其比例高于携带CEP72 CC或CT基因型的患者(58/271名患者,[21.4%;95% CI, 16.9%-26.7%]; P?=?2.4×10-6)。携带TT基因型纯合子的患者发生的神经病变较携带CC或CT基因型的患者更加严重(泊松回归2.4倍[P<0.0001],根据神经病变的平均等级为2.7倍:1.23[95% CI, 0.74-1.72] vs 0.45 [95% CI, 0.3-0.6]; P?=?0.004)。人体神经细胞和白血病细胞中CEP72表达降低可增加他们对长春新碱的敏感性。
结论:在这一项关于ALL儿童的初步研究中,CEP72启动子区的遗传多态性与长春新碱相关外周神经病变风险和严重性增加有关。如果这一研究在其它人群中重复进行,这一结果可能为这种广泛抗癌药提供一个较安全的剂量基础。
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