近日,美国俄亥俄州立大学综合癌症中心、ArthurG.James肿瘤医院和RichardJ.Solove研究所领导完成的一项新的研究确认了实验性药物Ibrutinib所作用的靶分子是慢性淋巴细胞性白血病发展的关键。
在临床试验中,Ibrutinib经常显示对慢性淋巴细胞白血病患者有特殊活性。该药物针对的是酪氨酸蛋白激酶,也称布鲁顿酪氨酸激酶。Ibrutinib永久性地“瘫痪”激酶分子,并且这种“瘫痪”停止重要信号的发送,如促进细胞生长和增殖的信号。
但Ibrutinib也抑制其他分子,像布鲁顿酪氨酸激酶一样,这些分子也是激酶,它们可能是白血病细胞生存的关键。首席研究员AmyJohnson博士说:但Ibrutinib缺乏选择性,这可能意味着BTK并不是Ibrutinib治疗慢性淋巴细胞白血病的关键靶标,因此在慢性淋巴细胞白血病治疗药物的发展中,未来的药物应专注于其他分子。相关研究结果发表在Blood杂志上,该研究同时验证了布鲁顿酪氨酸激酶抑制对慢性淋巴细胞白血病的治疗作用。
论文第一作者JenniferWoyach助理教授说:这项研究表明,布鲁顿酪氨酸激酶是一个重要的治疗靶标。单独失活布鲁顿酪氨酸激酶能延迟小鼠模型白血病的发展,证实了布鲁顿酪氨酸激酶是慢性淋巴细胞白血病临床上重要的靶标,选择性布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的开发在慢性淋巴细胞白血病治疗中是合理的。
为了调查布鲁顿酪氨酸激酶在慢性淋巴细胞白血病中的作用,Johnson、Woyach和他们的同事使用来自患者和两个白血病小鼠模型的慢性淋巴细胞白血病细胞,其中一个自发性发生类似人类白血病的恶性白血病。研究人员有两种方式阻断布鲁顿酪氨酸激酶活性:基因和药理学方法--使用ibrutinib.
新研究的主要发现包括:抑制人类白血病细胞布鲁顿酪氨酸激酶表达能显著减少31例患者来源的肿瘤细胞的存活期;布鲁顿酪氨酸激酶失活的小鼠模型由于点突变,存活时间显著长于布鲁顿酪氨酸激酶活跃的老鼠(分别为18.3个月和13.2个月);在自发性白血病小鼠模型中,从疾病诊断后,用ibrutinib治疗的动物存活时间显著长于对照动物(分别为46与24天)。
在相同的小鼠模型中,与对照组相比,ibrutinib治疗显著延迟白血病发病(分别为10.7个月和7.0个月),并且ibrutinib治疗延长总生存期(分别为14.5个月和12.3个月)。
总体来说,研究结果证实布鲁顿酪氨酸激酶是慢性淋巴细胞白血病治疗的关键靶点,并强烈提示选择性激酶抑制剂可能像药物伊马替尼一样在慢性粒细胞白血病治疗中发挥疗效。
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