慢性粒细胞白血病是一类发生在造血干细胞的以髓系细胞慢性增殖为主要特征的恶性克隆性疾病，95%的患者骨髓中可找到Ph染色体，即t（9;22）（q34;qll），并均可检测到BCR-ABL融合基因。

    酪氨酸激酶抑制剂（TKI）伊马替尼的出现，彻底改变了慢性粒细胞白血病的治疗过程和理念，使慢性粒细胞白血病药物治疗的主要目标从追求症状缓解或血液学反应转变为追求细胞遗传学反应和分子学反应，争取患者获得长期无疾病进展生存并提高生活质量。笔者结合国内外最新的临床实践和研究数据，概述我国目前慢性粒细胞白血病领域的诊疗现状和展望。

    一、中国慢性粒细胞白血病现状

    1.流行病学现状：

    我国1986-1988年进行的全国白血病发病情况调查结果显示，慢性粒细胞白血病的年发病率为0.36/10万，低于西方国家，但中国慢性粒细胞白血病患者较西方国家患者年轻，中位发病年龄为40——50岁，而西方国家的中位发病年龄为65岁。

    2.治疗现状：

    中国慢性粒细胞白血病的治疗模式多样，羟基脲依旧是治疗慢性粒细胞白血病最常用的药物之一，三分之一的患者接受了伊马替尼治疗，四分之一使用干扰素治疗，阿糖胞苷、环磷酰胺等亦有使用。一项关于慢性粒细胞白血病的流行病学调查显示，在2001-2006年间上海地区21家中心的615例患者，使用伊马替尼、干扰素α和羟基脲的患者分别占35.3%、33.0%和12.7%,接受异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的患者仅占4.6%.

    伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病的疗效确切，我院初诊慢性粒细胞白血病慢性期（慢性粒细胞白血病-CP）患者使用伊马替尼治疗，10年无疾病进展生存率为96%,但其价格相比其他药物要高得多。

    随着经济的发展和国家在医疗领域的投入，越来越多的患者将能够使用伊马替尼，比如上海地区2001年仅有5%的患者使用伊马替尼，2006年该比例巳达60.7%,相信随着越来越多地区将伊马替尼列入医保基本用药目录，会有更多的患者从中受益。

    allo-HSCT仍是目前惟一可以治愈慢性粒细胞白血病的方法。酪氨酸激酶抑制剂的问世使选择allo-HSCT作为一线治疗的慢性粒细胞白血病患者越来越少。中国造血干细胞移植登记组的报告显示，2007年我国釆用移植治疗的患者中慢性粒细胞白血病占26%,2008年巳降至16%,2012年则不足8%.

    同期使用伊马替尼治疗的比例增加，说明伊马替尼巳获得了更多患者及临床医生的认可。在2011年版中国慢性粒细胞白血病诊断与治疗指南及2013年更新版中，均将伊马替尼列为慢性粒细胞白血病-CP—线用药。

    二、中国慢性粒细胞白血病的诊治展望

    1.慢性粒细胞白血病诊断方法：

    Ph染色体或BCR-ABL融合基因是慢性粒细胞白血病的特征性标志，对慢性粒细胞白血病的诊断具有重要意义。细胞遗传学（包括骨髓染色体核型分析和荧光原位杂交技术）和分子学）逆转录（RT）-PCR方法]是检测的主要方法。

    国内较大规模医院均开展了细胞遗传学检测Ph染色体和RT-PCR法测定BCR-ABL融合蛋白，但调查显示，只有72%的慢性粒细胞白血病患者进行了染色体核型分析，62%的患者检测了BCR-ABL融合基因。

    随着实验室技术的推广和普及，尤其是近年继续医学教育的深入，血液科医师将越来越多地接受慢性粒细胞白血病的细胞遗传学和分子学诊断标准，所谓“Ph阴性慢性粒细胞白血病”将在中国不复存在，慢性粒细胞白血病的规范化诊断为一。

    2.慢性粒细胞白血病的规范化治疗：

    10余年来，伊马替尼已经取代了allo-HSCT成为慢性粒细胞白血病的一线治疗，但在此前缺乏两种治疗方法的比较性研究以支持这一观点。2013年我们的一项前瞻性研究报道了初发慢性粒细胞白血病-CP患者接受伊马替尼或同胞HLA全相合allo-HSCT比较的结果。

    该研究纳入348例年龄小于55岁、诊断慢性粒细胞白血病小于1年的慢性粒细胞白血病-CP患者，其中伊马替尼组176例，allo-HSCT组172例。

    结果显示，伊马替尼组和allo-HSCT组6年无疾病进展生存率分别为96%和78%（p<0.0001），6年总生存率分别为99%和79%（p<0.0001）。以上数据证实，伊马替尼治疗初发慢性粒细胞白血病-CP的疗效优于allo-HSCT.在当今的中国，由于经济或年龄等因素的限制，仍会有一定比例的慢性粒细胞白血病-CP患者将allo-HSCT作为首选。

    对于慢性粒细胞白血病加速期患者，国内外均推荐酪氨酸激酶抑制剂作为首选以桥接allo-HSCT.我们比较了未曾应用过伊马替尼的慢性粒细胞白血病加速期患者接受伊马替尼（87例）或allo-HSCT（45例）的疗效。结果显示allo-HSCT优于伊马替尼。

    鉴于加速期具有进展期疾病的特征、allo-HSCT可以提供治愈疾病的机会以及对于二代甚至三代酪氨酸激酶抑制剂补救治疗效果持久性的疑问，相信更多的医生将会选择allo-HSCT以期达到根治疾病的目的。急变期患者釆用酪氨酸激酶抑制剂单药或联合化疗之后接受allo-HSCT已成为国内外推荐的标准疗法。

    3.慢性粒细胞白血病治疗反应的监测：

    慢性粒细胞白血病治疗的规范化不仅局限于疾病的诊断与治疗，更重要的是体现在治疗过程中系统规范的监测与评估，后者已成为TKI治疗中的必要组成部分，不容忽视。

    争取尽早获得更深层次的分子学反应，如主要分子学反应（MMR），后者预示着长期稳定地控制疾病。2011年版中国慢性粒细胞白血病诊断与治疗指南推荐了酪氨酸激酶抑制剂治疗过程中疾病监测的方式和频率。

    细胞遗传学反应可釆用骨髓标本分析。分子学反应釆用实时定量PCR（Q-PCR）检测外周血或骨髓中BCR-ABL转录本水平，检测结果推荐釆用国际标准化报告。

    对于酪氨酸激酶抑制剂疗效不佳或治疗失败的患者，进行BCR-ABL激酶区突变分析（常见的TKI耐药机制之一）是非常必要的。外周血Q-PCR监测是国际上最常用的方法。

    我们的研究发现，在TKI治疗和监测中，外周血和骨髓标本中BCR-ABLmRNA水平的差异性和相关性随着分子学反应的深度而改变，提示要谨慎解读或转换不同标本来源的BCR-ABLmRNA数值，外周血和骨髓Q-PCR数值不一定完全相等。

    使用伊马替尼治疗的患者，用药3个月时的BCR-ABLmRNA水平可以有效预测远期无病生存和总生存。来自英国的一项伊马替尼治疗282例初发慢性粒细胞白血病-CP患者的研究中，根据用药3个月时的BCR-ABL mRNA水平是否小于10%将患者分为低组和组，组和组8疾病生存率分别为92.8%和57.0%（p<0.001），8年总生存率分别为93.3%和56.9%p<0.001）。

    由于检测方法不同、检测试剂有异，各个医疗机构之间的慢性粒细胞白血病相关基因检测结果不能互认。2012年，我院通过与慢性粒细胞白血病国际参比实验室之一的澳大利亚阿德莱德试验室进行标本交换、鉴定与比对，已经获得了有效的转换因子，实现了BCR-ABL转录本Q-PCR报告的国际标准化数值。实验室的国际标准化是国慢性粒细胞白血病疗过程的必经之路。

    釆用国际标准化数值还是与基线相比下降的3个对数定义分子生物学疗效，哪种方法更具有临床意义？我们的结果显示，以国际标准化数值评估有更强的预示效能，从另一角度体现了推广国际标准化的必要性。

    三、慢性粒细胞白血病“治愈”的可能性

    “绝对治愈”指体内所有白血病细胞被完全清除；“临床治愈”指白血病临床症状消失，利用超灵敏的PCR技术无法检测到体内BCR-ABL转录本。

    法国研究小组报道了一项多中心临床试验——伊马替尼停药试验，该研究观察了100例至少持续2年获得完全分子学反应的慢性粒细胞白血病患者停药后的情况：所有患者中位随访17个月，69例追踪至少12个月，其中40例在停药后的半年内出现分子学复发，当停药12个月时，69例患者中持续完全分子学反应者仅为41%.

    此后，伊马替尼和（或）二代酪氨酸激酶抑制剂联合干扰素或疫苗等治疗以期获得停药不复发的研究成为近年的热点。但由于这些研究例数较少，随访时间尚短，停药后是否可以获得安全、持久的疾病不复发尚需进一步探索。

    当今，国内外的推荐或指南均不建议慢性粒细胞白血病患者停药，即使应用二代TKI获得了稳定而持久的完全分子学反应。

    停药仅限于临床研究，停药或治愈是否将成为未来慢性粒细胞白血病的追求目标也存在争议，至少尚需长期的临床观察和实验室探索，寻找更为敏感的检测技术，以精确识别哪些患者可以停药。

    总之，酪氨酸激酶抑制剂的出现使慢性粒细胞白血病进入了靶向治疗的新纪元，中国慢性粒细胞白血病诊断及治疗亦取得了长足的进步，规范的诊疗和监测将使更多的慢性粒细胞白血病患者从中获益，减少疾病进展，获得更长的生存期。