一、晚发精神分裂症的概念演化

    1943年Bleuler首次提出“晚发性精神分裂症”（late-onset schizophrenia），他认为晚发性精神分裂症具有以下特点：①起病于40岁以后；②症状学上与早发精神分裂症没有根本差别；③非遗忘综合征或伴有明确脑部病变的症状。这一概念为其后的许多研究者尤其是德国的精神病学者所接受，并基于此进行了有关流行病学、病因学、精神病理学、治疗学方面的研究。

    1952年Roth等以55岁或60岁作为年龄界限，区分一类起病于老年期，临床特征与Kraepelin描述的“妄想痴呆”相似，又不同于慢性精神分裂症的患者，称之为“晚发妄想痴呆”（late paraphrenia）。他们认为“晚发妄想痴呆”的特征为：系统的偏执妄想，可伴或不伴幻觉，人格保持完整，情感反应良好，同时指出“晚发妄想痴呆”应看作是精神分裂症在老年期的一种表现形式。Roth等虽未强调其起病年龄界限，但是他的研究一直采用60岁作为标准。

    1980年代后，北美精神病学家开始关注晚发精神分裂症。DSM-I（1952）和DSM-II（1968）并未把起病年龄限制作为精神分裂症的诊断条件标出。DSM-III（1980）中诊断精神分裂症要求起病于45岁之前，超过这一年龄限制则诊断为“非典型性精神病”（atypical psychosis）。Rahins等对这一标准提出质疑，在他的题为“精神分裂症能在44岁后发生吗？”的文中列举事实证明45岁后起病的患者除年龄限制外可以完全符合精神分裂症的诊断标准。其后DSM-Ill-R做了修改，明确指出精神分裂症可以在45岁后发病，并附加“晚发”的编码特指这部分患者。DSM-IV又取消了“晚发”的附加编码，对精神分裂症的发病年龄未加限定。正如Harris和Jeste所指出的3/4的晚发精神分裂症为偏执型，它与妄想痴呆和其他妄想性障碍的区别尚不清晰，也没有统一的诊断标准。

    2000年国际晚发精神分裂症研究组提出建议研究中区分两种类型，将40岁以上发病的称“晚发精神分裂症”,而在60岁以上发病的称“特晚发精神分裂样精神病”（very-late-onset schizophrenia-like psychosis），这一建议目前尚未得到普遍认可。

    目前各诊断系统晚发精神分裂症及相关疾病归类也有不同。ICD一10未限定精神分裂症的发病年龄，将妄想痴呆性精神分裂症归于偏执型精神分裂症（F20.0），将妄想痴呆（晚发性）归于妄想性障碍（F22.0）；如上所述DSM一IV己取消精神分裂症的发病年龄的限定，在精神分裂症及其他精神病性障碍中列出了妄想性障碍：CCMD-3未标注年龄与诊断的关系，在精神分裂症及其他精神病性障碍中列出了偏执性障碍。

    晚发精神分裂症的概念经历了复杂的演化过程，较为公认的是这部分患者起病较晚，符合精神分裂症诊断标准，又具有不同于一般精神分裂症的特点，可能是分裂症的一个亚型。但争议很多，主要包括：起病年龄的界定；是否为一个***的精神分裂症亚型；与其他老年期精神病的关系等。

    二、晚发精神分裂症的流行病学和社会人口学特征

    早在1913年就有晚发精神分裂症流行病学的报道，鉴于前述晚发分裂症诊断分歧，数据只能作为参考。Harris和Jeste通过对文献的分析发现，50岁以后发病者占住院精神分裂症患者的13%,60岁以后发病的占7%,70岁以上发病者仅占3%,女性高于男性。Babigia等报告现老年人口中，精神分裂症和偏执状念（65岁及以上者）的年发病率为0.27‰。Copeland等调查显示44岁以后首发的精神分裂症年发病率为12.6/10万。

    与早年起病的精神分裂症相比，晚年发病者女性多于男性，报道中男女比例为1.8-22.5:1,较为一致的看法是男女比例大约7:1.在40-45岁以后起病的患者中，女性所占比例介于66%-85%,这一状况至老年期（60岁）达到极端程度，高达88%-91%.Zigler等研究发现，男性精神分裂症患者较女性患者早住院1年，男性倾向于早年发病（20-30岁），女性发病年龄晚。老年期发病的精神分裂症同胞的精神分裂症预期发病率2.5%,高于一般人群的1%,比青年期发病的精神分裂症同胞的预期患病率10%要低，晚发精神分裂症比一般人群有较明显的遗传倾向。大多数患者个性特点是健全的，有些患者具有偏执性和分裂性人格基础，他们倾向于对人不信任，怀有敌意，谨小慎微，适应能力缺乏，常常独自生活，且倾向于未婚、丧偶或离婚。

    三、晚发精神分裂症的临床特征和认知功能

    晚发精神分裂症患者可出现早发性精神分裂症的所有症状。不过与早发精神分裂症患者相比，晚发者具有突出的幻觉妄想症状，并构成主导症状。幻觉以幻听多见，幻视、幻触、幻嗅也较常见，与妄想内容一致。妄想更系统，常表现为精神和躯体的影响妄想，有时可见***和夸大妄想。Howard等报告83名晚发性精神分裂症的症状：被害妄想87%,非言语幻听64%,第三人称言语幻听51%,幻听30%.

    晚发患者中也可以见到Schineider一级症状，如思维被广播、评论性幻听等，但思维形式障碍并不突出，思维贫乏、思维破裂、思维中断都较早发精神分裂症少见。情感保持较好，往往仍然非常关心家人，尤其是家人和子女的安全，情感淡漠较早发患者明显少见而且程度较轻，部分患者由于嫉妒妄想存在，对老伴看管很严，受妄想支配可以表现出惊恐、愤怒、焦虑。其意志活动和社会功能衰退相对较轻，很大一部分患者在不涉及妄想内容的范围内保持与人的交往并照料自己的生活。总体说来，晚发精神分裂症病人的人格和社会功能保持良好，学习、抽象能力损害轻、所需要的抗精神病药治疗剂量小、治疗效果较好。

    近年来精神分裂症认知心理学研究开始受到关注。精神分裂症患者在知觉、注意、学习记忆、言语、思维推理以及执行功能等认知过程中均表现不同程度的损害，尤其是执行功能障碍被认为是精神分裂症的特质性认知损害之一；认知损害与精神症状密切相关，而且与患者的社会功能关系密切。老年期精神分裂症的神经心理特点与疾病本身以及老化都有关系，早发与晚发精神分裂症认知缺损的总体特征相似，而且老年精神分裂症患者具有类似痴呆的显著神经心理方面的改变，但与老年性痴呆的进行性认知减退本质不同。

    四、晚发精神分裂症的病理和脑影像学变化

    Casanov等（2012）进行的病理学研究中，发现晚发分裂症或者妄想痴呆患者大部分是女性，病人边缘系统的皮质内出现大量的tau阳性缠结合神经炎的异常表现，但很少或未出现淀粉样沉积：退行性变的神经胶质细胞主要出现在颗角，周围有tau阳性神经胶质缠结。额皮质的白质（U纤维），旁海马回、基底前脑、尾状核尾部灰质及白质也出现tau阳性星形胶质细胞，这些胶质成分与大量的淀粉样沉积有关。还发现神经纤维缠结与年龄相关：正常对照组比例为10.0%,40岁发病的病人为37.5%,而>40岁发病的为63.3%;晚发分裂症病人神经胶质纤维缠结比例高认为其病理机制可能是一种神经变性且进展性疾病。

    影像学研究显示中老年起病的精神分裂症患者脑结构异常率高达52%,表现出非特异性的脑结构改变，如侧脑室和第三脑室容积增大，室脑比例增大等，表明晚发患者存在皮层下萎缩。晚发精神分裂症患者的左颗角宽度、额叶脑沟宽度及顶叶脑沟宽度均明显大于正常对照组，表明患者存在颞叶萎缩，Sachdev研究也发现额叶、顶叶皮层萎缩，部分患者还有海马区梗塞病灶；但有的认为晚发精神分裂症患者的局灶性血管性病变在排除了器质性精神障碍后与对照组没有差异。SPECT研究显示，晚发精神分裂症额颞叶血流降低；事件相关电位研究，晚发精神分裂症患者与早发精神分裂症患者一样出现N400波峰潜伏期延长。我们研究组使用弥散张量技术研究晚发精神分裂症的脑白质纤维，发现晚发精神分裂症存在左侧顶叶、右侧扣带后叶区域脑白质的损害。

    五、晚发精神分裂症的遗传学研究

    研究表明晚发精神分裂症其亲属患病风险率低于早发的病人亲属；家系对照研究发现符合ICD-10的精神分裂症标准的晚发病人，其亲属分裂症的终身患病风险与对照组无明显差异，然而其亲属抑郁症的患病率明显高于正常对照组。研究家系中抑郁症患病率高、女性病人居多、突出的抑郁症状，提示女性病人的晚发精神分裂症与情感性精神病有许多病因学的共同点。

    精神分裂症的发病因素中，遗传学的影响较环境因素显得更为重要。同样，研究认为遗传因子而不是环境因素决定了精神分裂症的发病年龄。趋化因子受体CCRS结合许多趋化因子，是HIV巨噬细胞感染株的主要复合受体，它在各种白细胞的亚群以非造血细胞上表达。Rasmussen等研究发现分裂症和正常对照组的CCR532一bp缺失等位基因型分布明显不同，病人的缺失等位基因频率比正常组轻度增高，发现等位基因缺失与首次发病年龄较高有关，40岁以上的晚发病人基因型分布与正常组有显著差异，说明病人组等位基因频率的增加，40岁以下发病的和40岁以上发病的首发病人，其基因型和等位基因的分布也存在显著差异，认为40岁以上发病的病人亚群出现缺失基因的过表达；提示CCR532一bp缺失等位基因可能是晚发分裂症的易感因子。此外，CCR532一bp缺失等位基因还可能作为分裂症晚发的修饰因子，而并未影响疾病的易感性；由此提出2个假设：

    (1)认为CCRS缺失等位基因可能影响了最基本的神经发育过程，此基因与产前的病毒感染相互作用导致重要脑回的发育改变，使得成年后易感分裂症。

    (2)神经发育的变化影响了分裂症症状开始出现的年龄，进一步说明遗传和产前因素决定分裂症的发病年龄可能比产后因素更重要。

    CCRS缺失等位基因与晚发分裂症的关联解释应该慎重，因为疾病确切的发病年龄还很难决定，因为精神症状明朗化通常有一段较长时间的前驱期。

    综上所述，晚发精神分裂症不仅具有一般精神分裂症的特点，而且具有本身的特征，可以考虑为精神分裂症的一个***亚型，相关临床特征尚需进一步探讨。

    (陈丽萍，陈晓岗。晚发精神分裂症的研究进展[J].国际精神病学杂志，2013,40（002）：92-94.)