肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration）又称Wilson病，是一种可以治疗的铜代谢性疾病，常影响脑、肝、眼睛、血液、肾脏和骨骼等。为常染色体隐性遗传，已发现在与铜运输有关的13号染色体基因中有突变。发病率为1/100 000～1/500 000。肝豆状核变性的病人未经治疗将死于肝、神经、肾和血液并发症，接受迅速和持续青霉胺治疗的病人预后各不相同，取决于开始治疗的早晚和对螯合剂的个体反应。肝豆状核变性的症状由于铜对不同器官的损害引起，表现各种各样，极易误诊。

    【肝豆状核变性发病机制】

    肝豆状核变性的异常基因位点在染色体13号的q14～q21上。该基因编码的氨基酸结构与铜转运作用一致。肝豆状核变性的基因克隆形成有望在症状发生前正确的诊断及时治疗，并可最终进行基因治疗。

    铜是人体所必需的微量元素之一，肝脏是进行铜代谢的主要器官，正常成人肝铜约80%与金属巯因相结合而贮存于细胞浆内，其余则与肝脏酶结合存在。肝细胞依靠溶酶体合成铜蓝蛋白并分泌入胆汁，人体每日经由胆汁排出铜1.2～1.7mg，当这种机制发生缺陷时，来自肝细胞内溶酶体的铜不能完全动员排泌入胆汁，肝细胞液内的铜弥漫沉积超过容量潴留点，然后铜脱离肝脏，对其他器官进行损伤。肝豆状核变性的肝损伤机理推测可能由于铜负荷过重引起线粒体脂质过氧化作用。在脑内铜离子抑制丙酮酸氧化酶和膜腺苷三磷酸酶，导致组织的三磷酸腺苷（ATP）－磷酸肌酸和钾含量下降，糖酵解途径和微粒体膜的ATP酶受到抑制。

    肝豆状核变性的发病及病程经过与铜在体内的蓄积过程有关，可以分为以下几个阶段：
    第一阶段为无症状期，自出生后开始铜在肝脏蓄积直至达到中毒的水平。此期铜主要分布于肝细胞浆内，与金属硫蛋白等蛋白质结合。
    第二阶段为肝损害期，铜在肝脏蓄积超过中毒水平。此期肝细胞内铜再分布，一部分转移至溶酶体内，一部分释放入血循环并在肝外组织沉积。肝脏病理渐次出现细胞变性、坏死、纤维化直至肝硬化，类似于慢性肝炎的过程；少数病人进展较快，可出现类似急性甚至暴发性肝炎的病理改变，并可伴有急性血管内溶血。
    第三阶段为肝外症状期，铜在肝外组织器官的蓄积达到或超过中毒水平。由于各器官组织对铜中毒的敏感性有别，以及普遍存在的个体差异，肝外脏器受累的顺序和程度也就不同。
    第四阶段为治疗后恢复期，体内蓄积的铜降至中毒水平以下。受累脏器不再受到进一步的损害，可逆性的损害可以逐渐恢复。

    【肝豆状核变性诊断】

    1.肝豆状核变性临床特点：
    6岁前很少出现临床症状，6~8岁后，以肝脏和神经系统症状为主，前者亦称肝型，后者称脑型。大多以肝病症状起始，发病隐匿，易被忽视，有时可暂时缓解或反复发作；有时开始即表现为肝硬化甚至肝昏迷。一般有肝大、黄疸、肝功能异常、腹水，部分病例因合并病毒性肝炎，常与慢性活动性肝炎难以鉴别。部分病例表现为暴发性肝衰（8～16岁），某些病人可在暴发性肝衰后出现亚急性肝炎。
    典型的神经并发症通常到青春期前才出现，可以是疾病的首发症状，也可在肝病症状数月或数年后才出现。神经系统损伤是弥漫性的，以基底节损害明显。主要为锥体外系表现，开始症状多较隐匿，可能有情绪异常和学习退步，早期症状主要是构音困难、动作笨拙、出现震颤，继之肌张力增高、动作不协调、行动困难、行为异常和智能障碍及随意运动能力减弱；某些原因不明的精神分裂症、狂躁症也可能是肝豆状核变性的首发症状。
    12岁以后出现各系统受累的症状。心脏受累表现为心肌病；肾脏受累出现蛋白尿、血尿、肾结石、肾小管性酸中毒和范可尼综合征；骨骼表现为无症状性的骨质疏松症或骨质软化症，佝偻病、关节疼痛、关节间隙变窄等；部分患儿可发生一过性Coomb's（－）的溶血性贫血，且常出现于肝病症状前。

    2.  肝豆状核变性体格检查：
    [1] 生命体征一般正常，除非出现贫血。
    [2] 眼角膜可出现棕黄色的K-F环，早期需用裂隙灯检查才能发现。此环常伴随神经系统症状出现，为肝豆状核变性的最重要的临床特征。
    [3] 肝肿大伴或不伴有脾肿大，出现腹水和浮肿时，肝脾均肿大。
    [4] 青春期的男性患者可表现为女性型乳房
    [5]神经系统检查应集中于精神状态、精神病学的系统回顾和运动检查包括震颤、张力及运动协调等。

    3.  肝豆状核变性实验室检查
    [1] 血清铜蓝蛋白测定：低于 200 mg/L（<0.25 O.D）。
    [2] 24小时尿铜测定：＞100～1000 μg/24h。
    [3] 肝组织活检肝细胞含铜量测定：＞200～3000μg/g。
    [4] 同位素铜结合试验：静脉注射64Cu或67Cu，0.3～0.5 uCi，4小时后其放射量持续下降，至48小时时仅为4小时的1/2。
    [5] 基因诊断：肝豆状核变性基因位于13q14.3，可应用RFLP法进行DNA分析。基因诊断具有早期诊断意义。
    [6] 头部CT或MRI检查对出现症状前的患儿有一定的诊断价值。
    [7] 全血细胞计数、凝血酶原时间/部分凝血激酶时间、肝功能检查。
    凡有肝豆状核变性的家族史，遇原因不明的肝病、溶血性贫血、肾脏病变或精神神经症状的患儿，均临床考虑肝豆状核变性的可能。结合K-F环、血清铜蓝蛋白降低即可作出诊断。

    【肝豆状核变性治疗】

    1.减少铜的摄入：每日食物中的含铜量不应超过1mg，禁食含铜量高的食物，如肥猪肉、动物内脏、小牛肉、海鲜、贝壳、豆类、花生、芝麻、胡桃等坚果类；少食含铜量多的食物，如鸡蛋、芋头、蜂蜜、茄子、菠菜、香菜、芥菜等；适宜日常食用的含铜量低的食物有：精白米、面、萝卜、藕、芹菜、小白菜、瘦猪肉、瘦鸡鸭肉（去皮、去油）、马铃薯等。牛奶不仅含铜量低，长期服用尚有轻度排铜之功效。

    2.促进铜的排泄：青霉胺：每日20 mg/kg，分3次服。药物治疗需数星期至数月方可见效，恢复的程度与治疗前的损伤程度成正比。青霉胺一般治疗6～12个月，后改为维持量，终身用药。治疗期间应监测尿铜，第1年内，要求尿铜的排出量＞2mg。应注意的是，突然中断治疗会导致暴发性肝衰，约10%～20%有神经症状的病人在症状改善前可能出现病情恶化。所有服用青霉胺的病人需进行随访检查，包括24小时尿铜、血铜、全血细胞计数，第1个月每周1次，第1年每月1次，以后每年1次。本药的副作用为：药疹、血小板减少、肾病、可逆性的肌无力、关节炎、视神经炎（服用Vit B6可预防和治疗）等。为减轻副作用，可短期与糖皮质激素合用。出现毒副反应时，改用盐酸三乙撑四胺，每日0.5～2 g或连四硫代钼酸铵。

    3.抑制铜的吸收：口服锌制剂，首选葡萄糖酸锌1.6g/d，餐间分次口服。目前国内外均有报道，青霉胺与锌制剂联合用药可减少青霉胺的用量，二药合用时，需间隔2～3小时。

    4.肝硬化晚期和肝衰、溶血危象可考虑进行肝移植。