获得性血栓性血小板减少性紫癜（TTP）的特征是血小板减少、无明显诱因的微血管病溶血性贫血（MAHA），还可能包括发烧、轻度肾衰竭和神经功能损伤。关于难治TTP患者的治疗数据和共识有限。治疗包括同时排除其它血小板减少症和MAHA的诱因，还应考虑到其它疗法。这篇文章描述了专家治疗难治TTP患者的疗法，并讨论了利妥昔单抗、增加血浆置换、脾切除和免疫抑制的使用，包括环磷酰胺、长春新碱和环孢霉素。本文还回顾了硼替佐米和N-乙酰半胱氨酸潜在作用的最新研究，并探索新的治疗方法，包括重组ADAMTS13和抗VWF疗法。

    对PEX和皮质类固醇不反应且需要额外疗法的患者比例为10%-42%.在很多文献中，难治TTP定义为使用PEX之后4-7天血小板反应障碍，或接受标准疗法的患者发生临床恶化。对于可能为难治获得性TTP的情况下，必须重新评估临床方案以鉴定其它的血小板减少症和MAHA诱因。在这种情况下，ADAMT13活性和抑制剂分析可能是最有效的。ADAMT13水平很低，抑制剂滴度高的患者很可能患有TTP,应当接受治疗。ADAMT13水平不低的患者可能不患有TTP,应当评估其它血小板减少症和MAHA的诱因。

    例如，初始对PEX反应，随后恶化的患者应当评估败血症，因为血管相关感染或一些开创性药物比如抗生素会引发血小板减少症。如果临床再评估之后仍然诊断为难治TTP,并证实为ADAMTS13水平低的TTP,则应考虑免疫抑制药物。目前信息有限，而且没有关于免疫抑制药物治疗获得性TTP的随机对照试验。即使较少的信息和共识对治疗难治获得性TTP也是有效的。

    【PEX耐药的TTP治疗方案】

    皮质类固醇

    皮质类固醇可用于获得性TTP的紧急治疗，而且应当与PEX一起使用。类固醇可以抑制抗ADAMTS13自身抗体的产生。但是，这一知识的基础还未被临床试验证实。对于获得性TTP的初始治疗，可使用强的松1 mg/kg/天治疗所有患者。但是，对于急性难治患者，临床上不稳定或有神经学症状的患者可增加免疫抑制。

    一项随机试验比较了标准剂量（1 mg/kg/天）和较高剂量（10 mg/kg/天）静脉注射甲基强的松龙的疗效，结果显示后者缓解率有显著改善。对于临床恶化的患者，尽管使用标准剂量的皮质类固醇治疗，但是我们认为可使用大剂量甲基强的松龙1 g/天，共三天。

    每天两次PEX

    每天两次PEX是治疗难治获得性TTP的方案，虽然它的疗效数具有限。每天两次PEX可用于初始治疗急性患者，这些患者对每天单剂量PEX反应，血小板计数迅速降低或发生新的神经病学症状。在一项回顾性研究中，只有3/28名患者接受每天两次的PEX并获益。

    就像许多回顾性研究一样，明显的获益是不确定的，因为其它疗法的初始或加强疗法通常同时使用。医生通常使用每天两次PEX治疗难治患者。Cryosupernatant与VWF多聚体的相对不足有关，疗效似乎与新鲜冰冻血浆治疗TTP的疗效等同。因此，至患者的血浆置换中，医生通常使用新鲜冰冻血浆做置换液。

    利妥昔单抗

    利妥昔单抗通常用于治疗难治或复发TTP,缓解率良好。大多数的数据是根据利妥昔单抗和其它免疫抑制药物同时使用的病例报道和病例分析。一些深入研究为这一话题增加了其用于临床表现的清晰度。在一些案例中，急性难治和/或复发TTP经利妥昔单抗单药治疗后临床缓解达到87%-100%,血小板恢复发生于首剂量后的11-14天。

    一项观察性研究了21名接受利妥昔单抗治疗难治TTP患者和历史对照的疗效，显示缓解率为100%,血小板恢复时间减少，而对照组的缓解率为78%.抗ADAMTS13抗体消失，使用利妥昔单抗后，ADAMTS13活性水平显著改善。在缺乏随机前瞻性试验的情况下，很难确定，但是现有数据表明利妥昔单抗可能增加ADAMTS13活性，降低血小板计数反应事件，降低PEX的持续时间，而且可能预防复发。根据医生观点，如果患者对PEX和类固醇不反应，可以使用利妥昔单抗治疗难治获得性TTP患者。

    利妥昔单抗的最佳剂量、输注时间、维持疗法的作用和长期不良反应仍存在一些疑问。最常用的剂量为375 mg/m2/周，共4周。这一剂量是基于治疗淋巴瘤的剂量。不同小组尝试了其它剂量治疗TTP,包括第0, 3, 7和14天使用利妥昔单抗375 mg/m2.外周CD201 B细胞损耗发生于中位3天（1-14天）后。但是，利妥昔单抗对淋巴结、组织和脾中B细胞清除的作用尚不清楚。

    一项初始研究评估了利妥昔单抗（100 mg/周，共四次剂量）作为PEX和皮质类固醇的附属药物治疗TTP的疗效。由于PEX治疗时，65%的利妥昔单抗被移除，因此利妥昔单抗给药频繁程度高于每周一次可能更加有效。然而，需要进行进一步的研究来确定最佳剂量和利妥昔单抗和PEX的服药安排。利妥昔单抗通常耐受性良好，但是会产生输注反应。接受利妥昔单抗治疗的患者发生罕见严重并发症，包括进展性多病灶脑白质病、带状皮疹横贯性脊髓炎、脑炎、截瘫、乙型肝炎再激活和心脏毒性。但是，大多数接受利妥昔单抗治疗的TTP患者并发症并未报道。

    在现行实践中，当PEX治疗4-7天后未发生血小板反应，或PEX和皮质类固醇治疗期间发生临床恶化时，可以考虑使用利妥昔单抗治疗TTP患者。剂量为375 mg/m2/周，共4周，测定PEX治疗时间，以便利妥昔单抗输注后使用PEX;通常利妥昔单抗使用24小时后使用PEX.

    编译自：How I treat refractory thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood. 2015.6