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[ASH2014]RRMM治疗的新希望

2014-12-25 10:02 阅读:1135 来源:医脉通 作者:老* 责任编辑:老者
[导读] 到目前为止,多发性骨髓瘤(MM)仍是一种不能治愈的疾病,随着复发次数的增随着复发次数的增多,终将走向复发难治,因此需要开发新药以及新的药物类型以克服耐药。

    到目前为止,多发性骨髓瘤(MM)仍是一种不能治愈的疾病,随着复发次数的增随着复发次数的增多,终将走向复发难治,因此需要开发新药以及新的药物类型以克服耐药。本届美国血液病学会(ASH)年会公布的一些新药临床研究为复发/难治MM(RRMM)患者带来了新的希望。总之,随着对MM发病机制研究的深入,越来越多的新药正逐渐由基础研究进入临床研究,新的方案组合也层出不穷,未来MM的治疗选择势必会更广,更多的MM患者有可能获得更多的挽救治疗机会,最终获得疗效改善、生存期延长。

    【原有药物类型的新制剂】

    新一代的蛋白酶体抑制剂(PI) 主要有卡非佐米(CFZ)、MLN9708、oprozo mib(OPZ)。OPZ是一种口服的PI,选择性并不可逆地与其靶点结合。在一项OPZ治疗RRMM的Ⅰb/Ⅱ期研究中,客观有效率(ORR)为33.3%——36.8%,临床获益率[CBR,≥微小缓解(MR)]为42.1%——46.7%,其中硼替佐米(BTZ)耐药患者的ORR为14.3%——25%,CFZ难治患者及CFZ敏感患者的ORR分别为27.3%[3例部分缓解(PR)]、33.3%[2例非常好的部分缓解(VGPR)、2例PR];BTZ难治患者(12例)的ORR为25%.最常见3级不良反应(AE)包括腹泻、恶心、呕吐;4级AE很少。OPZ单药试验显示出非常好的抗骨髓瘤活性。

    新一代免疫调节剂 新一代免疫调节剂主要是帕马度胺(POM),日本进行的Ⅰ期剂量递增研究(MM-004)显示,RRMM患者对POM的耐受剂量(TD)为4mg;RRMM患者对POM+低剂量**(DXM)可耐受,治疗反应率25%.

    新型烷化剂 新药治疗明显改善了MM的结果,但烷化剂仍起重要作用。Melflufen是一种优化的马法兰类似物,高度亲脂性,能够快速转运入细胞,在肽酶的快速剪切下释放亲水性的马法兰。体外研究中,应用同等剂量的马法兰和melflufen处理肿瘤细胞,melflufen组细胞内马法兰的浓度比马法兰组高10——20倍。细胞培养中,melfulfen的细胞毒作用比马法兰高50——100倍。一项Ⅰ/Ⅱa期Melflufen联合DXM治疗RRMM的研究显示,16例可评价疗效,PR率25%;其中55mg组3例可评价疗效,1例VGPR,1例PR,1例疾病稳定(SD)维持3周。

    TH-302是一种2-硝基咪唑化DNA烷化剂溴代异磷酰胺氮芥的前体。TH-302+口服DXM±BTZ的CBR达29%.

    【新的药物类型】

    抗CD 38单抗 选择性的以膜蛋白CD38为靶点的SAR650984是一种人源化单抗。SAR650984+来那度胺及小剂量DXM(Rd)治疗RRMM的Ⅰb期研究发现,KIR和HLA基因表型影响联合治疗疗效,KIR3DL1、HLA-B Bw4-801le基因表型预示高亲和性的NK细胞受体配体相互作用,与增加患者ORR及无进展生存(PFS)相关。

    抗CS1单抗 Elotuzum ab(Elo)是一种靶向信号淋巴细胞激活分子F7的人源化单抗。一项开放标签、多中心的Ⅰb期研究显示,Elo+Rd治疗RRMM疗效较佳且耐受性良好,不同肾功组均观察到治疗反应。ORR在肾功能正常、严重肾功能损害和终末期肾病组中分别为75%、67%和56%,≥VGPR分别为38%、56%和11%.

    抗CXCL12剂 CXCL12通过与趋化因子受体CX CR4、CXCR7相互作用,促进正常与恶性血细胞向骨髓归巢。Olaptesed结合并中和趋化因子CXCL12,一项Ⅱa期研究显示,其联合BTZ治疗RRMM的ORR为73%,PFS6.5个月;是否具有高危细胞遗传学异常及既往是否曾用过BTZ治疗均不影响ORR及PFS.

    布鲁顿(Bruton)酪氨酸激酶(BTK)抑制剂 BTK为细胞发育及功能成熟所必需。临床前模型显示,应用依鲁替尼抑制BTK后直接抑制破骨细胞的骨吸收及破骨细胞来源细胞因子的释放。一项Ⅱ期研究显示,依鲁替尼单药或联合DXM对RRMM患者均有抗肿瘤活性,且方案耐受性良好。

    组蛋白去乙酰化酶抑制剂 在难治性MM中,帕比司他已被证明与BTZ的联合方案有效且能够克服耐药。与单用BTZ/DXM相比,应用BTZ/DXM/帕比司他联合治疗的患者PFS明显改善。


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