病历摘要

    一般情况：患者，男，79岁。

    主诉：发热、活动后气促40d。

    现病史：患者40d前无明显诱因出现发热，最高达39℃，体温多在午后及夜间升高，伴畏寒、出汗。无胸闷、胸痛，无腹痛、腹泻，无尿频、尿急及尿痛，无关节红肿、疼痛。2011-03-11当地胸部CT示双肺纹理增多、紊乱，交织成网状阴影；双肺散在分布小结节状及纤维条索影，以右肺下叶为主，病灶边缘模糊。双肺气肿伴多个肺大疱形成。双肺门及纵膈未见肿大淋巴结。血常规：白细胞9.0×109/L（中性粒细胞0.856，淋巴细胞0.103，嗜酸粒细胞0.011），血小板166×109/L；自身免疫相关检查为阴性；红细胞沉降率（ESR）74mm/h；C-反应蛋白60mg/L。予以“头孢克洛”抗感染治疗，7d后患者体温无明显下降，波动于37.5～38.5℃。多次复查血常规示：白细胞不高，中性粒细胞轻度升高，嗜酸粒细胞、淋巴细胞、血小板均在正常范围内。一直以“头孢类”（头孢吡肟，余不详）抗生素治疗，使用“伊曲康唑”抗真菌5d，未见好转，入我院前3d呼吸困难加重，2011-04-24胸部CT示：左肺中上肺野及右肺上野见斑片状致密影，边缘模糊；双侧胸腔积液。在当地医院多次行胸腔穿刺抽液术缓解症状，为进一步诊治转入我院。

    既往史：患者60年前有“肺结核”病史，已治愈。有慢性阻塞性肺疾病（COPD）病史10年。近期未到远地旅游。有吸烟史50年，每日约20支，已戒烟3个月；饮酒史50年，已戒酒3个月。无放射性物质及毒物接触史。

    入院体检：体温38.1℃，心律90次/mim，呼吸频率26次/min，血压130/80mmHg（1mmHg=0.133kPa）。体重70kg，精神萎靡，口唇、甲周轻度紫绀，全身皮肤、巩膜无皮疹，无结节，无红斑。双肺呼吸音减低，右肺底可闻及少量细湿啰音，未闻及哮鸣音。

    辅助检查：
    血常规白细胞8.88×109/L（中性粒细胞0.878，淋巴细胞0.079，嗜酸粒细胞0），血小板216×109/L。
    粪常规未发现霉菌及寄生虫卵。
    尿常规未发现霉菌。结核抗体（+），ESR25mm/h，结核菌素试验（-）。
    血气分析：pH7.51，PaO2 8.11kPa，PaCO23.86kPa，HCO-323.1mmol/L。
    自身免疫全套、降钙素原、肺癌标志物、生化肾功、肝功、人类免疫缺陷病毒（HIV）、类风湿因子及抗链“O”均无异常。
    IgA、IgE、IgG均在正常范围内。

    第一次临床讨论

    李松桃住院医师（呼吸科）：本例患者病史特点：（1）老年男性，起病较缓，病程较长。（2）患者既往有肺结核病史。（3）患者在COPD急性发作（AECOPD）治疗过程中出现发热、进行性加重的呼吸困难，经广谱抗生素治疗病情进行性加重。（4）患者为热病容，紫绀，双肺呼吸音减低，右肺底可闻及少量细湿啰音。（5）在院外治疗中白细胞不高，中性粒细胞轻度升高，嗜酸粒细胞不高。影像学提示双肺病灶进行性增加，以双上肺为主的实变影，并逐渐出现胸腔积液。入院血常规白细胞正常，中性粒细胞升高，嗜酸粒细胞正常。ESR轻度升高，结核抗体阳性，自身免疫全套、降钙素原，IgA、IgE、IgG均在正常范围内。

    兰箭副教授（呼吸科）：本例患者发热待查。引起发热的原因多，可以分为感染性发热与非感染性发热。该患者发热同时出现呼吸困难加重，肺部影像学病灶的出现与发热几乎同时发生，外周血中中性粒细胞升高；故应首先考虑肺部感染引起的发热。但患者经强有力的抗生素治疗体温无明显下降，肺部病灶无明显吸收，反而进行性增加，肺部影像学有一定的“易变性”特点，用感染解释可能不是普通常见病原菌感染。结合患者发热前有AECOPD和长时间使用广谱抗生素及激素的真菌感染危险因素，故需警惕肺部真菌感染。但患者在院外使用“伊曲康唑”抗真菌1周体温亦无明显下降，“伊曲康唑”对侵袭性肺曲霉菌效果差，真菌感染仍不能排除。其次患者既往有肺结核病史，ESR轻度升高，结核抗体阳性，从CT上可见陈旧性纤维条索影，故不能排除结核再燃可能。最后再考虑其他非感染因素引起的发热。可行GM试验及G试验寻找真菌感染依据，并行胸穿明确胸水性质。

    王导新教授（呼吸科）：本例患者结合其病史及辅助检查首先考虑感染性发热，但仍不能排除非感染因素引起的发热。需警惕间质性肺疾病可能，临床表现不典型，易误诊。其余肺外系统病变引起发热者：实体瘤性发热一般为低热，血液系统肿瘤引起发热体温较高，常伴白细胞、淋巴细胞、血小板的明显改变。患者自身免疫相关检查全阴性，结缔组织病变可以排除，药物热、甲亢等非感染性发热均不好解释患者发热与肺部病灶的关系。故首先考虑肺部非特殊病原菌感染引起的发热，其次是间质性肺疾病导致的发热。由于抗真菌及抗结核治疗疗程长、副反应大，目前诊断尚不明确，暂不使用。目前患者中性粒细胞升高，建议暂予对革兰阳性、阴性菌及不典型病原菌均有“莫西沙星”治疗，并反复行痰培养、咽试纸培养、痰找抗酸杆菌检查。监测体温观察热型，随访血常规及胸部影像学变化。待患者一般情况好转，必要时行纤维支气管镜检查、支气管肺泡灌洗及CT引导下经皮肺穿刺活检术。

    讨论后予以“莫西沙星”抗感染治疗。入院后第3天血常规各系均在正常范围内，第5天白细胞6.15×109/L（中性粒细胞0.613，嗜酸粒细胞0.096）。GM试验0.55（参考值<0.5），G试验阴性。1周后复查胸部CT示：肺部病灶较前无明显改变。行胸腔穿刺抽液术，胸水常规：相对密度1.014，李凡它蛋白定性（+），红细胞1070×106/L，白细胞420×106/L［中性粒细胞0.47，淋巴细胞0.34，间皮细胞0.19，嗜酸粒细胞（-）］。胸水脱落细胞学检查见大量间皮细胞和部分淋巴细胞。痰找抗酸杆菌连续7d均阴性，痰培养、咽试纸培养结果为正常菌群，多次痰涂片未见真菌孢子及菌丝。支气管肺泡灌洗检查，细胞总数为3.3［嗜酸粒细胞1.68（50.9%），中性粒细胞0.52（15.8%），淋巴细胞0.3（9.1%），巨噬细胞0.78（23.6%）］。行CT引导下肺穿刺活检示：肺间质及肺泡中可见嗜酸粒细胞浸润，可见纤维组织增生及纤维蛋白渗出，并可见碳沫沉积。

    第二次临床讨论

    兰箭副教授（呼吸科）：本例患者病程6周，有发热、呼吸困难，外周血白细胞不高，中性粒细胞轻度升高，嗜酸粒细胞在病程初期不高，随后一过性升高，胸部影像学表现为上肺实变影及团块状影，广谱抗生素治疗无效，患者主观呼吸困难症状呈进行性加重，肺部病灶进行性增加。支气管肺泡灌洗液（BALF）中嗜酸粒细胞50.9%，肺穿刺活检提示嗜酸粒细胞浸润。目前推荐的慢性嗜酸粒细胞性肺炎（CEP）诊断标准为：（1）咳嗽及呼吸困难等呼吸道症状持续2周以上；（2）BALF和（或）外周血中嗜酸粒细胞增高：BALF中嗜酸粒细胞≥40%，血中嗜酸粒细胞绝对计数≥1000/mm3，尤其是≥1500/mm3；（3）X线胸片显示为周围性肺浸润；（4）排除其他原因引起的嗜酸粒细胞肺疾病。在诊断为CEP时需与嗜酸粒细胞肺疾病中的其他类型相鉴别。该患者只存在肺部病变，无全身其他器官受累表现，且病检未见明显血管炎表现，不考虑合并血管病变的全身嗜酸粒细胞肺疾病。患者未到远处旅游，粪便未见寄生虫卵；无明确药物过敏史，入院后停用在院外所有药物患者仍出现发热，患者既往体健，未长期服药，近期因AECOPD入院除用抗生素外，其余为化痰止咳药，此类药患者既往入院即多次使用过；痰培养、咽试纸培养均未培养出真菌，咽试纸涂片未见真菌孢子及菌丝，GM试验及G试验均阴性；排除寄生虫感染、药物反应及真菌过敏引起的嗜酸粒细胞肺浸润。单纯性嗜酸粒细胞增多症患者症状轻，外周血嗜酸粒细胞增高明显，影像学改变和外周血嗜酸粒细胞增高往往可在1个月内自行缓解。特发性高反应性嗜酸粒细胞综合征罕见，表现为持续的外周血嗜酸粒细胞增高。急性嗜酸粒细胞性肺炎（AEP）患者的外周血嗜酸粒细胞通常不高，随着病程进展可能会升高。但AEP起病更急，症状更重，发热时间<5d，所以综上考虑诊断为CEP。但需进一步解释患者在发病早期外周血嗜酸粒细胞始终不高。

    淦伟副教授（放射科）：CEP影像表现多种多样，其典型表现是“负相肺水肿征”，主要累及上肺。CT主要表现为非阶段性的实变影及斑片状影，主要在肺外带。其他少见的表现可有磨玻璃样阴影、网格状阴影、结节状影，这些少见表现常出现在CEP病程晚期。且其影像学表现可表现为：迁徙性、游走性及易变性，胸腔积液少见，少于10%的案例出现胸腔积液。本例患者既往CT即可见明显的双上肺纤维条索影，在发热初期双下肺有少许斑片状影，随着病程进展双上肺在短期内受累，表现为大片实变影，大部分病灶在双上肺，经抗生素治疗无吸收，反呈进行性增加，并逐渐出现双侧胸腔积液。单凭影像学不能确诊为CEP，结合BALF检查、病检结果，可诊断为CEP。

    冷志教授（病理科）：CEP的典型病理表现为肺泡腔及间质内不同程度的炎细胞浸润，其中含嗜酸粒细胞，聚集的嗜酸粒细胞可发生坏死形成“嗜酸性脓肿”，肺间质内可伴有纤维母细胞增生及轻度的胶原增多，在肺泡腔及巨噬细胞内可见游离的Charcot-Leyden结晶体。

    在病理学上本病需要与闭塞性支气管炎伴机化性肺炎（BOOP）相鉴别。BOOP病理检查可有嗜酸粒细胞浸润。但其主要表现为细支气管腔和肺泡腔内较多机化渗出物，甚至肉芽组织增生使管腔狭窄和闭塞；伴不同程度单核细胞和泡沫样细胞浸润。疾病早期，肺泡腔内以纤维渗出为主，并有少许单核细胞、淋巴细胞和浆细胞。嗜酸粒细胞浸润较CEP明显少。故尚需警惕CEP合并BOOP的可能。

    王导新教授（呼吸科）：本例患者在院外反复多次检查及入院后1周内外周血嗜酸粒细胞一直不高，后出现一过性升高。这点似乎不支持CEP诊断。CEP患者外周血中嗜酸粒细胞通常升高，但约有1/3患者外周血嗜酸粒细胞不高。据Matsuse等报道的43例CEP中有3例外周血嗜酸粒细胞在治疗过程中升高，6例外周血嗜酸粒细胞在正常范围内。结合患者BALF检查及病理结果，诊断CEP明确。

    CEP对激素反应良好，约有10%患者能自行缓解。多数学者推荐泼尼松的起始剂量为0.5~1.0mg/（kg·d），症状好转和肺内病灶吸收后逐渐减量。有专家学者推荐激素减量应持续6～12个月。国外有报道称使用吸入激素治疗可以减少其复发率，但无大规模临床试验验证。但单独使用吸入激素治疗无效，近年有案例报道单独使用“甲磺司特”口服治疗CEP成功。CEP预后良好，致死的病例罕见。但到后期可发展成肺纤维化，约有1/3患者可发展至支气管哮喘。

    讨论后予以“甲强龙”80mg/d静脉滴注，1d后患者体温下降至正常，2d后外周血嗜酸粒细胞降至正常，1周后患者呼吸困难明显好转，复查胸部CT示：病灶明显减少，双侧胸腔积液较前明显吸收（图2）。“甲强龙”改为40mg/d静脉滴注，3d后改为“泼尼松”20mg/d口服。再1周后复查胸部CT示病灶吸收，残留少量斑片状影。患者病情好转出院，院外口服“泼尼松”20mg/d，门诊随访。出院2个月后激素减量为“泼尼松”15mg/d，未复发，目前仍随访中。

    通过本病例总结出以下几点：（1）外周血中嗜酸粒细胞不高不能排除CEP的可能。（2）若肺内病灶经积极抗革兰阳性及阴性菌治疗无效时，在考虑非典型病原菌感染、肿瘤的同时，亦需考虑到间质性肺疾病的可能，三者的治疗方案及预后完全不一样。必要时可行纤维支气管镜检查、BALF检查、CT引导下经皮肺穿刺活检明确诊断，避免误诊及漏诊。