T2DM 进展需要数年的过程，随着血糖水平的变化，胰岛素敏感性 、胰岛素分泌量、胰岛β细胞的功能都将发生改变。疾病初期特点是胰岛素抵抗伴随由于胰岛细胞数量减少而导致的早时相胰岛素分泌不足。这导致血糖轻度升高，临床称为“糖耐量减低 IGT”:即 75g OGTT 试验，空腹血糖 < 7.0 mmol/L、餐后两小时血糖为 7.8–11.1 mmol/L.

    人们注意到，此阶段进行糖尿病教育、饮食管理、加强体育锻炼以及加用口服降糖药可以阻止 IGT 向 T2DM 的转变。然而，如果在此基础上血糖进一步升高，糖毒性以及脂毒性对于β胰岛细胞的损伤将进一步加重病情的变化，将会发展为 T2DM.大部分初诊的 T2DM 病人需要使用胰岛素强化治疗使 HbA1C 维持在 7% 以下。

    大量临床研究（包括 ACCORD、ADVANCE、VADT、ORIGIN、EASIE、EARLY、GLORY）发现，短期强化血糖控制，可以改变因高血糖造成的不良后果包括对心血管并发症的影响。本文将综述以上研究，探讨 T2DM 病人早期使用胰岛素治疗的临床获益，该文由 M. Hanefeld 教授于 2014 年 10 月 28 日发表在 Diabetes Metabolism 杂志。

    1. 血糖控制对心血管疾病的影响

    糖尿病是心血管疾病的一个***危险因素，血糖水平与心血管疾病的关系已逐渐明晰。包括 DIS、UKPDS、ACCORD、ADVANCE、VADT 在内的许多大型临床研究已表明：加强血糖控制将有助于降低 2 型糖尿病病人心血管疾病的患病风险。

    尽管研究结果不完全一致，Turnbull 等对 UKPDS、ACCORD、ADVANCE、 VADT 的一项 meta 分析发现：与未进行血糖强化管理的病人相比，强化血糖控制可以使大心血管事件的发生降低 9%.此大血管事件发病率的降低，可使心急梗死的发病风险减少 15%.

    2.ORIGIN 研究以及早期胰岛素治疗的影响

    ORIGIN 研究发现：早期治疗使空腹血糖≦5.3mmol/l, 可以阻止 IGT 向 T2DM 的演变，于此同时可以降低远期并发症的发生风险。本研究纳入 IFG、IGT 或患有 T2DM 的 12,537 例患者，观察分别采用甘精胰岛素、标准疗法治疗使血糖达标（空腹血糖≦5.3mmol/l）后心血管事件的不同结局。

    与 ACCORD、ADVANCE、VADT 研究不同，ORIGIN 研究纳入对象的 T2DM 病程均较短，并且 HbA1C 基线水平较低。在研究开始，甘精胰岛素治疗组有 11.7% 病人患有 IGT 或 IFG, 标准疗法治疗组为 11.4%.随访 6.2 年后，与标准治疗组相比，甘精胰岛素治疗组病人发展为 T2DM 的比例减少 20%.

    这表明早期使用最佳疗法控制血糖的重要性。在研究结束时与标准治疗相比，甘精胰岛素治疗组很少需要额外降糖措施（不需口服降糖药比例：甘精胰岛素治疗组 31.5%VS 标准治疗组 19.2%）。

    总之，ORIGIN 研究发现对于有心血管危险因素的患者来说，长期使用甘精胰岛素是安全的，并且更有效的控制血糖、降低低血糖的发生率、轻度的体重增加、减少了额外使用口服降糖药或者其他胰岛素的概率。但对与心血管的结局未见到明显异常。

    3. 研究发现早期胰岛素治疗对心血管无明显益处

    EARLY 纳入使用二甲双胍治疗失败的 1438 例 T2DM 病人给予甘精胰岛素治疗 24 周发现：早期使用胰岛素治疗是安全有效的，可以使平均 HbA1C 从 8.69% 下降到 7.39% 并且很少发生低血糖。

    GLORY 研究纳入未用药的 75 例 T2DM 病人，分别给予二甲双胍或者甘精胰岛素治疗 36 周发现：与二甲双胍治疗相比，甘精胰岛素可以明显改善空腹血糖水平、保护胰岛细胞功能，但两组对于餐后血糖和内皮细胞功能改善无明显差异。

    EASIE 纳入使用单一二甲双胍治疗血糖未达标的 515 例患者分别给予甘精胰岛素或者西格列汀治疗 24 周发现：甘精胰岛素比西格列汀更加有效的降低了 HbA1C 水平（-1.72%VS-1.13%）。Alvarsson 等对未治疗的 49 例 T2DM 病人给予甘精胰岛素或磺脲类药物治疗 6 年后发现：两组治疗血糖均达标，然而早期使用胰岛素治疗组更好的保护了β胰岛细胞功能。

    作者解释道：外源性胰岛素的摄取减少了内源性胰岛素的分泌，从而使剩余的胰岛细胞得到休息避免大量凋亡。BEGIN 纳入 1030 例使用口服降糖药血糖未达标的 T2DM 患者，使用甘精胰岛素加服二甲双胍或者德谷胰岛素加服二甲双胍。研究发现： 对于糖化血红蛋白改善，二者无明显差异。

    但一项 meta 分析表明：德谷胰岛素可以增加心血管病死亡率、非致死性心肌梗死发生率、非致死性中风发和不稳定性心绞痛发生率。正是基于对心血管系统的安全性，美国 FDA 正在复查评估德谷胰岛素。Meneghini 纳入未使用胰岛素的 457 例 T2DM 病人，分别使用地特胰岛素和甘精胰岛素 26 周。

    研究表明：对与糖化血红蛋白改善二者无明显差异。尽管两组均使用胰岛素控制血糖，但在研究终点糖化血红蛋白达标率（≦7.0%），甘精胰岛素组明显高于地特胰岛素组（53%VS38%）。以上的研究均表明，早期使用甘精胰岛素作为一线或者二线治疗是安全有效的，但以上研究并未提出将胰岛素治疗作为临床治疗的首选。

    4. 早期强化胰岛素治疗（TIIT）对β胰岛细胞的影响

    大量临床研究发现，早期迅速控制血糖达标可以明显保护胰岛β细胞功能。Li 等研究发现疾病初期短期胰岛素强化治疗后胰岛β细胞功能明显改善，病人可以仅仅通过生活方式管理来维持正常的糖耐量。

    Chen 等纳入 50 例使用胰岛素强化治疗在 10-14 天内血糖达标的 50 例新诊断 T2DM 患者，随后分别予以口服降糖药或者胰岛素治疗 6 个月。研究结束时发现，胰岛素治疗组 HbA1C 平均值低于口服药物治疗组（6.33%VS7.50%），并且胰岛β细胞改善更明显。

    5. 早期胰岛素强化治疗对炎症因子以及内皮细胞功能的影响

    Chen 等纳入 138 例新诊断的 T2DM 病人，发现 TNF-α的水平明显升高。TIIT 治疗可以降低空腹血糖水平、改善胰岛细胞功能、降低 TNF-α浓度。

    作者解释道：降低 TNF-α等炎症因子可以明显改善胰岛细胞功能。Li 等纳入随机使用胰岛素强化治疗（每日三次 + 睡前胰岛素，血糖控制范围 FPG4.0-6.1mmol/l、PPG5.0-7.8mmol/l）或常规胰岛素治疗（预混胰岛素每日两次，血糖控制范围 FPG 6.0-8.0mmol/l 、PPG 9.0-11.1mmol/l）的 42 例新诊断 2 型糖尿病患者， 比较两组血清脂联素以及内皮细胞功能。

    在血糖达标两周后研究发现，强化胰岛素治疗组能明显增加血清脂联素、NO 浓度，并且更大程度的改善了内皮细胞功能。Tian 等纳入 116 例新诊断 2 型糖尿病病人，随机使用口服降糖药加用降压药和降脂药物或者使用胰岛素强化治疗。研究发现：与多种口服药联合治疗相比，胰岛素强化治疗能明显改善内皮细胞功能。这些研究均表明了快速控制血糖对心血管系统的保护作用。

    结论

    尽管长期使用胰岛素控制血糖并没有明显的临床获益，然而对于新诊断 T2DM 和血糖升高患者早期给予短期胰岛素强化治疗可以使 50% 的病人迅速控制血糖并在以后仅通过生活方式管理来维持血糖浓度稳定。短期胰岛素强化治疗可以通过迅速降低血糖以减轻糖毒性和脂毒性对胰岛β细胞的损害。

    因此，对于新诊断的 HbA1C>9.0% 的 T2DM 患者均需短期胰岛素强化治疗，血糖控制目标要根据个体特征来确定。另外，推荐早期使用胰岛素作为二线疗法，与晚期胰岛素治疗相比，早期胰岛素治疗可减少低血糖的发生，并且可以更好的保护胰岛β细胞功能。