目前，来自哥伦比亚大学医学中心（CUMC）、威尔康奈尔医学院和布兰迪斯大学的一个研究小组，发明了一种全新的方法治疗涉及retromer蛋白复合体的阿尔茨海默氏病（Alzheimer's disease）。Retromer在神经元中起着至关重要的作用，使淀粉样前体蛋白（APP）摆脱APP裂解的细胞区域，产生潜在的有毒副产物β淀粉样蛋白，β淀粉样蛋白被认为有助于老年痴呆症的发展。

    使用计算机虚拟筛选，研究人员确定了一类新的化合物，称为药理学伴侣（pharmacologic chaperones），能显著增加培养海马神经元中的retromer水平，降低β淀粉样蛋白水平，而没有明显的细胞毒性。这项研究发表在2014年4月20日的《Nature Chemical Biology》杂志。

    本文资深作者、CUMC的Taub 阿尔茨海默氏病和衰老大脑研究所阿尔茨海默氏病研究中心主任Scott Small博士指出：“我们的调查结果确定了一类全新的药物，它们能够通过靶定细胞生物学而不是分子生物学中中的一个缺陷，来治疗神经系统疾病。据证明，这种方法可能比神经疾病的常规疗法更加安全和有效，常规疗法通常靶定单一的蛋白。”

    在2005年，Small博士和他的同事们发现，在阿尔茨海默氏病患者大脑中retromer不足。他们表明，在培养的神经元中，降低retromer水平可提高β淀粉样蛋白的水平，而提高retromer水平则具有相反的效果。三年后，他指出，在动物模型中减少retromer也具有相同的作用，这些变化可导致阿尔茨海默氏病相关的症状。Retromer异常在帕金森氏病病中也被观察到。

    在一次科学会议的讨论中，Small博士和共同资深作者Gregory A. Petsko教授、Dagmar Ringe博士一起，开始想知道是否有一种方法能够使retromer稳定（即，防止其降解）和增强其功能。

    其他研究人员已经确定了retromer的三维结构。Ringe博士称：“我们的挑战是要找到小分子或药物分子伴侣，能结合retromer的薄弱点，并稳定整个蛋白复合物。”

    这一切是通过计算机虚拟完成，筛选已知的化合物，模拟化合物如何与retromer蛋白复合物对接。（在常规筛选中，对化合物进行物理测试，以弄清它们是否与预期目标相互作用，这是一个昂贵而冗长的过程。）通过筛选，研究人员确定了100种潜在的retromer稳定候选化合物，其中24种表现出特别的前景。研究发现，其中一种化合物（称为R55），可在复合物经受热应力时，显著增加retromer的稳定性。

    然后，研究人员着眼于R55如何影响海马神经元——参与学习和记忆的一种关键脑结构。本文第一作者、CUMC临床病理学和细胞生物学助理教授Diego Berman指出：“一个问题是，这种化合物可能会有毒。但是在细胞培养的小鼠神经元中，我们发现R55是相对无毒的。”

    更重要的是，随后的实验表明，在取自健康小鼠和阿尔茨海默氏病小鼠模型的神经元培养物中，化合物可显著增加retromer水平，并降低β淀粉样蛋白水平。目前，研究人员正在检测R55在真实小鼠模型中的临床疗效。

    Petsko博士称：“这种特殊化合物取得成功的可能性很低，但是本文提供了retromer药理学伴侣功效的原理论证。我们正在检测R55，我们也将开发化学类似物，希望找到更有效的化合物。”