无论是在正常B细胞还是在恶性B细胞中，B细胞受体信号传导在细胞的增生和存活中都起到重要的作用。因此，对上述信号传导通路进行干预可以治疗恶性B淋巴细胞。Ibrutinib是一种Bruton酪氨酸激酶（BTK）的共价抑制剂，BTK是B细胞受体信号级联反应起到重要作用的酶。

　　遗传性BTK突变的患者会伴有X连锁无γ球蛋白血症（即Bruton无γ球蛋白血症），该疾病的主要特点时B细胞数量减少、血清免疫球蛋白浓度降低，以及对感染的易感性增高。

　　Ibrutinib与BTK半胱氨酸481残基能产生共价结合，从而有效抑制酶的活性（在nmol水平上也能产生有效抑制）。既往数个基础研究提示在原发慢性淋巴细胞白血病细胞中该药物具有凋亡前、抗增殖和间质性抑制的特征。Ibrutinib口服也具有生物活性。

　　既往一个1期研究纳入了56名复发性或难治性B细胞肿瘤的患者，该研究中患者按照2.5-12.5 mg/kg的剂量每日一次应用Ibrutinib连续治疗直至病情出现进展，在该研究中研究者没有观察到最大耐受剂量。在50名可接受评估的患者中，有60%对治疗出现客观反应，其中位无进展生存期为13.6月。对于接受Ibrutinib治疗的复发性或难治性慢性淋巴细胞白血病患者的2期数据提示对治疗达到客观反应或持久缓解的患者的比例较高，估测的无进展生存率为75%，总体生存率为83%。

　　在年龄在65岁以下的慢性淋巴细胞白血病患者中，化学免疫治疗是标准的一线治疗方案，最常用的是联合氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗治疗。然而，采用化学免疫治疗方案，那么治疗后所产生的骨髓抑制和感染的发生率较高，在年龄在65岁及以上的老年患者中这种并发症的发生率更高，主要是由于在老年患者中其骨髓储量降低，并且这些患者经常具有其他的合并症。

　　德国慢性淋巴细胞白血病研究小组进行了一个随机研究，该研究的受试者为既往没有接受过治疗且年龄在65岁及以上的慢性淋巴细胞白血病患者，研究主要比较了苯丁酸氮芥和氟达拉滨的疗效。虽然与接受苯丁酸氮芥的患者相比，接受氟达拉滨的患者所达到客观反应的比例更高，但是研究者也注意到氟达拉滨治疗会带来额外的毒性反应，并且接受氟达拉滨的患者的总体生存期也没有得到显著改善。

　　美国组间数据分析得到了相似的结论，苯丁酸氮芥对于慢性淋巴细胞白血病老年患者（年龄大于65岁）而言也是一种可供选择的治疗方案，同时增加抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗的免疫治疗或许也能带来一定治疗获益（无论患者年龄）。

　　在慢性淋巴细胞白血病老年患者中（受试者群体的中位年龄为73岁），在苯丁酸氮芥治疗的基础上增加CD20单克隆抗体治疗能带来获益，中位无进展生存期为2年，而采用苯丁酸氮芥治疗的患者的中位无进展生存期为10.9月。

　　因此，对于老年患者而言，需要毒性反应更少的有效的治疗药物。鉴于Ibrutinib的安全性和患者对治疗的耐受性，以及治疗所带来的高客观反应率，在本研究中研究者旨在进一步评价在既往没有接受过治疗的年龄在65岁及以上的慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤患者中，Ibrutinib治疗的安全性和有效性。此外，本研究也试图探究对Ibrutinib治疗存在反应的患者的基因组特征。

　　在慢性淋巴细胞白血病年轻患者中，化学免疫治疗可以改善患者对治疗的反应，以及延长他们的总体生存期，但是，由于化学免疫治疗具有肿瘤抑制和增加感染的可能，该种治疗方案在老年患者中的应用一度受限。

　　在本文中，来自于美国德克萨斯大学的Susan O’Brien等设计了相关研究，目的在于评估Ibrutinib（口服Bruton酪氨酸激酶抑制剂）在既往没有接受过治疗的65岁及以上慢性淋巴细胞白血病老年患者中的治疗效果。

　　本研究为开放式标签1b/2期研究，研究所纳入的受试者为既往没有接受过治疗的患者，这些患者来自于美国的临床治疗中心。患者的纳入标准如下：年龄在65岁及以上、慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤且具有症状，并且这些患者需要治疗。

　　治疗方案为28天一个疗程，每日口服一次Ibrutinib 420mg或840mg。但是在纳入患者不久后研究者就停止了840mg剂量的治疗，因为此时已经就两种治疗剂量的效果得到了部分结果。

　　本研究的主要终点事件为不同剂量方案的安全性评价（根据患者接受治疗后不良反应的发生频率和严重程度进行评估）。

　　在2010年5月20日至2012年12月18日期间，研究者共纳入了29名慢性淋巴细胞白血病患者和2名小淋巴细胞淋巴瘤患者。受试者的中位年龄为71岁，其中70岁及以上的患者人数为23人（74%）。

　　毒性反应的严重程度为轻度至重度（1-2级）。21名（68%）患者出现腹泻，其中1级为14人（45%）、2级为3人（10%）、3级为4人（13%）。15名（48%）患者出现恶心，其中1级为12人（39%）、2级为3人（10%）。10名（32%）患者出现无力，其中1级为5人（16%）、2级为4人（13%）、3级为1人（3%）。

　　3名（10%）患者出现3级以上的感染，研究者未观察到4级或5级感染的发生。有一名患者出现3级中性粒细胞减少，一名患者出现4级的血小板减少。在经历了为期22.1月的随访时间之后（中位随访时间），在31名患者中有22人（71%）对治疗出现客观反应，4名（13%）患者为完全反应，1名（3%）患者为结节性部分反应，17名（55%）患者为部分反应。

　　本研究结果指出，对既往没有接受过治疗且具有症状的慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤老年患者而言，Ibrutinib治疗的安全性和有效性评价的结果是令人振奋的。但是还需要3期临床研究来进行进一步评价。