随着我国人口老龄化的加剧和医学诊断水平的不断提高，多发性骨髓瘤已经成为血液系统较为常见的恶性肿瘤。经过多年的研究与临床实践，我们已经深刻认识了此病的诊断要点并掌握了其治疗原则。

    但是由于MH高度的异质性，有部分患者合并系统性淀粉样变性、出现明显的髓外浸润、静脉血栓形成与重度MH骨病，使疾病的诊疗复杂化，应引起我们的注意。

    1 多发性骨髓瘤合并系统性淀粉样变性

    由于免疫球蛋白轻链蛋白异常折叠形成中间体并聚集沉积为淀粉样蛋白纤维，对细胞具有毒性，最终导致相应器官功能障碍与衰竭。有10%——15%的MH在疾病进展中合并系统性淀粉样变性，最为常见的受累器官是心脏、肾、肝、脾、消化道、神经系统、皮肤、肺等，临床上会出现相应的临床表现。

    淀粉样变性仍然是一种组织学诊断，必须通过受累器官或替代组织（如腹部脂肪）的活检经刚果红染色及电子显微镜检查以明确淀粉样蛋白沉积的存在。

    血清淀粉样P蛋白闪烁显像图可以检测体内淀粉样变性的分布，淀粉样物质中含有血清淀粉样P蛋白，带有放射性标记的血清淀粉样P蛋白进入体内能迅速定位于淀粉样物质沉积的部位，有助于诊断与评估病情，但心肌淀粉样变性敏感性差。

    应用激光显微镜切割技术质谱分析法（LMD/MS）评估嗜刚果红的沉淀物，不但可以识别在纤维组织中的淀粉样蛋白，还能捕捉到淀粉样蛋白沉积物中所有伴随成分，进而分析其组分比例以及多肽性，目前是淀粉样蛋白分型的金标准比。

    值得关注的是淀粉样变性心脏受累，其受累程度直接影响患者的病情变化与生存期，未经治疗或治疗未缓解的患者中位生存时间为6个月。

    患者表现为疲劳、进行性呼吸困难、心脏舒张期功能障碍等限制性心肌病表现，病变累及心脏传导系统可出现各种心律失常，累及心瓣膜可出现瓣膜功能障碍。X线检查多无心影增大。

    超声波及磁共振成像可见心室壁和室间隔增厚。血清肌钙蛋白（I或T）和B型钠尿肽（BNP或NT-proBNP）是心脏受累敏感指标，其正常可排除临床存在显著的心脏淀粉样变性。

    心脏风险评估或“心脏分期”系统则是根据是否超过阈值水平（肌钙蛋白T>0.035 μg/L,NT-proBNP>332ng/L），将存在0、1或2个上述指标者分别定义为Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ期，患者在这3个分期内生存期差异显著，经治疗心脏功能获得改善者上述指标降低，这些指标持续上升与疾病进展、生存期短相关。

    心脏淀粉样变性的顽固性心力衰竭对钙通道阻滞剂和洋地黄极为敏感，前者可使心力衰竭明显恶化，后者可造成严重心律失常。治疗系统性淀粉样变性的根本措施是有效地控制MH,努力消除克隆性浆细胞产生的免疫球蛋白轻链。

    治疗至少达血液学部分缓解后病变累及器官才可得到改善，最易见的是肾脏和肝脏的缓解，器官缓解一般滞后血液学缓解6个月，尤其是伴有进展性心脏和肾脏淀粉样变性者。

    此外治疗器官淀粉样变性还需积极的支持治疗及与相关科室医师的合作。

    2 多发性骨髓瘤髓外浸润

    部分多发性骨髓瘤患者出现髓外浸润，这些浆细胞浸润形成的肿瘤包块可在多发性骨髓瘤发病时即存在，对有些初诊患者其可为就诊的主要症状；其也可在疾病进展时出现，尤其是复发难治的患者，其病变可侵犯全身各组织器官而呈现出复杂多样的临床表现和特征；甚至可在治疗后多发性骨髓瘤患者的骨髓浆细胞比例降至正常、血与尿的M蛋白明显减少时，髓外肿瘤包块被偶然发现。

    多发性骨髓瘤的髓外浸润病变不同于严格意义的髓外浆细胞瘤，髓外浆细胞瘤是单一的与浆细胞相关的髓外肿瘤，骨髓象与骨骼正常，血与尿M蛋白缺乏或水平低下，没有全身疾病的临床表现。

    多发性骨髓瘤髓外浸润形成的浆细胞肿瘤包块是一种高度成熟的B细胞，其有合成和分泌免疫球蛋白的功能，浆细胞肿瘤是从一级和二级未成熟B细胞向浆母细胞转化过程中形成的病理性浆母细胞演变而来的。

    浆母细胞多存在于骨髓内，极少数情况下在黏附分子的帮助下也可存在于软组织中。所以骨髓瘤细胞在起病时就可以同时出现在全身各组织器官中，也可以在疾病的转化过程中出现髓外浸润。部分多发性骨髓瘤则是由髓外浆细胞瘤转化而来，同时出现全身组织的浸润。

    国外研究报道约1 5%——20%的多发性骨髓瘤初诊时已有髓外浸润，在诊疗过程中又有1 5%的患者发生髓外病变。李新等的研究结果不同于国外报道，初诊与诊疗中出现髓外浸润者分别占同时期收治HH患者总数的3.5%与9.1%.

    有的学者报道IgD型多发性骨髓瘤易发生髓外浸润，也有报道认为IgG型多发性骨髓瘤多见，我们观察发现各类型多发性骨髓瘤均可以有髓外浸润，不存在哪一类型好发。

    浆细胞可浸润全身各脏器，造成复杂多样的临床表现，髓外浸润部位以超声、CT、MRI等检查确定，并经病理证实。最常见的髓外浸润部位为肌肉软组织，有的患者可多部位受累；椎管的累及也比较常见。

    往往导致患者出现截瘫，值得注意的是部分患者甚至以不明原因的截瘫为首发症状；颅内浸润并不罕见，此外，**、扁桃体、支气管、心脏、肝脏、胰腺、肾脏、膀胱、卵巢等亦可受到侵犯。

    有髓外浸润的HH患者中位生存期明显缩短，且对常规化疗方案及放疗反应较差，自体造血干细胞移植后易复发。目前国内外尚无针对这类患者的标准治疗方案，我们观察到对于疾病进展后出现髓外浸润的患者，传统的化疗方案往往难以奏效，而选择二线药物（如DECP方案：**、环磷酰胺、依托泊苷、顺铂）或应用硼替佐米联合**等治疗方案可取得较好的疗效。由于这部分患者以肿瘤包块为主要表现，治疗上也可以考虑采用治疗淋巴瘤的方案。

    3 多发性骨髓瘤的血栓并发症

    多发性骨髓瘤患者易发生血栓栓塞事件，通常是深静脉血栓形成（DVT）。患者的自身状况是导致血栓栓塞发生的重要因素，特别是初治患者肿瘤负荷大、血浆黏度过高、获得性血小板功能改变、凝血功能异常以及因骨痛或病理性骨折而制动等，均可以使其发生血栓栓塞的概率明显高于普通人群。

    沙力度胺已成为治疗HH最常用的药物，同时也有大量文献报道此药可引发血栓栓塞，其中大部分是静脉血栓，亦有动脉血栓的报道。沙力度胺通过降低血栓调节蛋白水平，改变被细胞毒药物破坏的内皮细胞的状态，进而促进血栓形成。

    单独应用沙力度胺的血栓栓塞发生率低于5%,而联合应用糖皮质激素和（或）细胞毒性药物化疗后血栓栓塞发生率明显升高，当与葸环类药物联合治疗初发HH患者时，发生血栓栓塞的概率更高，有学者比较了单用沙力度胺、联合**和联合蒽环类药物化疗的血栓栓塞发生率，分别为4.6%、1 5.0名、30.9%.

    来那度胺是沙力度胺的衍生物，虽然来那度胺相关静脉血栓的发生率低于沙力度胺，但是一项Ⅲ期临床试验比较了HH患者分别接受LD（来那度胺+**）和PD（安慰剂+**）的血栓栓塞发生率，LD组（1 6%）仍然高于PD组（4%）。

    在治疗HH的联合化疗方案中含有沙力度胺或来那度胺有发生血栓栓塞的危险，需要抗凝治疗。每日口服阿司匹林（81——325 mg/d）及足量的华法林[控制目标为国际标准化比值（INR）2——3],预防应用依诺肝素（40 mg/d），均可有效降低血栓发生危险度。

    足量华法林虽然在防止血栓栓塞发生上效果显著，但有并发出血的危险，需要密切监测凝血酶原时间（PT）/INR:口服阿司匹林方法简单易行且价格低廉，是预防血栓栓塞最常用的药物。

    4 多发性骨髓瘤骨病

    多发性骨髓瘤骨浸润最为常见，至少90名的患者存在溶骨性骨损害，且多数患者不能被治愈，大约60%的患者有发生病理性骨折的危险，骨损害区域的骨髓瘤细胞负荷达50%,成骨活性被显著地抑制甚至缺如。

    多发性骨髓瘤骨破坏可累及所有骨骼，较常见的有脊柱（49%）、颅骨（35%）、骨盆（34%）、肋骨（33%）、肱骨（22名）、股骨（13%）及下领骨（1 0名）。有2%——3%的患者脊髓受压，为MH急症，易发生截瘫。

    普通X线摄影是评价HH患者骨病的金标准，在颅骨和骨盆等扁骨中表现为典型的溶骨缺损，在长骨中显示为骨内膜的扇状病灶及骨折等毁坏性损害。

    然而，普通X线的局限性在于只有超过30%的骨小梁受累才能显示出溶骨性损害；接近20%的患者在诊断时表现为正常X线片，且不能用来评估对治疗的反应。

    CT发现溶骨性改变敏感度高，特别是对普通摄影不能清晰显示的部位，如肩胛骨、肋骨、胸骨，且在估计骨折风险和不稳定方面具有优越性，但CT的缺点是放射剂量高，比普通摄影高400倍，且静脉注射造影剂会造成严重肾功能不全，而HH患者本身肾功能不全较常见。

    MRI在检测多发性骨髓瘤骨病、评估溶骨损害方面比CT更敏感，显像更清晰；可精确显示脊髓和（或）神经根受压、软组织侵犯，更好的评价心肌淀粉样变性和（或）软组织淀粉样物质沉积。

    PET-CT在多发性骨髓瘤中检测骨髓瘤累及方面的敏感度接近85名，特异度接近90%,其局限性表现在不易发现较小的骨损害，且在感染或新近接受过化疗的患者中可能出现假阳性结果。

    积极有效地控制多发性骨髓瘤是治疗骨病的基础，局部放射治疗可以缓解疼痛并预防可能发生的骨折，对于椎骨骨折患者，应请骨科医师共同治疗。

    双膦酸盐类药物可以减少骨痛，防止新的溶骨性损害，预防新的病理性骨折的发生，是目前最有效的治疗骨髓瘤骨病的药物。

    2003年第一次报道了双膦酸盐引起的下颌骨坏死，这就导致了治疗指南修改为此药只限于在2年以内的初治骨髓瘤患者中使用，且其使用剂量不宜过大，通过临床研究认为帕米膦酸盐每月30 mg是预防性使用双膦酸盐最安全和最有效的治疗剂量。

    双膦酸盐相关性下颌骨坏死定义为接受过此药治疗，无局部的骨转移瘤及未接受过放疗而出现下颌骨或上颌骨的骨暴露，经过牙科医师治疗8周仍未治愈的患者。

    双膦酸盐在骨内的半衰期非常长，可能需要至少l0年的时间，所以停用双膦酸盐对下颌骨坏死影响不大。免疫调节剂（如沙力度胺、来那度胺）在体外可抑制破骨细胞的形成和活性，硼替佐米除了其抗骨髓瘤效应外还有成骨效应，这些新药对骨髓瘤骨病的治疗均有效。