边缘区淋巴瘤是起源于边缘区记忆淋巴细胞的惰性肿瘤，按照累及部位及瘤细胞分子遗传学等特点，边缘区淋巴瘤分为黏膜相关淋巴组织（MALT型）淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤（S边缘区淋巴瘤）和淋巴结边缘区淋巴瘤（N边缘区淋巴瘤）。

    根据国外资料，边缘区淋巴瘤占成年人非霍奇金淋巴瘤的5% 17%,其中MALT型最为常见，占边缘区淋巴瘤的70%,而S边缘区淋巴瘤和N边缘区淋巴瘤分别占20%和10%.长期以来，由于边缘区淋巴瘤发生率较低，临床呈惰性过程，老年人多见，其中最常见的MALT型在临床上常常分布在各个科室，到血液或肿瘤科就诊的较少，国内外一直没有受到重视，而长期处于“边缘区”.

    在第54届ASH年会教育文集中，作为惰性淋巴瘤3篇文章之一，边缘区淋巴瘤位列其中，显示了对该类疾病的重视。本文简单介绍本届ASH会议关于边缘区淋巴瘤的报道及该病近年的相关研究进展。

    除了淋巴结合脾脏等淋巴组织，边缘区淋巴瘤更多发生于胃肠道、肺、眼眶、唾液腺、甲状腺以及皮肤等结外淋巴组织。而关于边缘区淋巴瘤的认识也是首先从这些结外受累的部位开始的，并且直至目前也是病因、发病机制认识最为清楚的类型，尤其发生于胃的MALT,已经证实，幽门螺杆菌（H pylori）感染及其持续的抗原**是导致该病的主要病因和机制。

    成为感染、炎症导致肿瘤发生的典型例证，也促进了其他类型边缘区淋巴瘤病因和发生机制的探索。迄今为止，逐渐有证据显示至少部分免疫增殖性小肠病（IPSID）、眼眶MALT淋巴瘤、皮肤MALT淋巴瘤分别与空肠弯曲菌（C jejuni）、鹦鹉热衣原体（C psittaci）、伯氏疏螺旋体（B burgdorferi）等感染相关，而唾液腺、甲状腺发生的MALT淋巴瘤则可能与Sjogren氏综合征、慢性淋巴细胞性甲状腺炎等自身免疫性疾病相关

    而部分脾脏边缘区淋巴瘤也有报道与丙型肝炎病毒感染相关。在发病机制上，幽门螺杆菌相关抗原的持续**、IL-2及肿瘤细胞依赖的T细胞通过CD 介导的免疫反应等机制的揭示，不仅直接证实了幽门螺杆菌是导致这类胃MALT淋巴瘤形成的罪魁祸首，随后的幽门螺杆菌清除治疗更戏剧性地使大约70%的患者疾病持续控制或治愈，成为抗感染可以治疗肿瘤的典范。

    但是，不是所有的MALT淋巴瘤都与幽门螺杆菌相关，也不是幽门螺杆菌相关的所有胃MALT淋巴瘤均可通过细菌清除治疗而治愈，此后陆续发现多种染色体异常与MALT淋巴瘤的发生相关，如最常见的t（11;18）（q21;q21），t（14;18）（q32;q21），t（1;14）（p22;q32），t（3;14）（p13;q32）等易位的发现，尤其进一步研究揭示了其相关的分子机制，分别涉及到BIRC3-MALT1,IGHV-MALT1,IGHV-BCL10,IGHV **P1等融合基因的存在。

    有意思的是，尽管他们起始机制不同，在不同部位的MALT淋巴瘤发生率也存在明显差异，然而前三种易位的最终机制均是通过MALT1或bcl-10,最终导致NF-KB途径的激活，而幽门螺杆菌持续**也被认为是通过导致NF-KB途径的激活来导致肿瘤发生的。

    与MALT型边缘区淋巴瘤不同，S边缘区淋巴瘤和N边缘区淋巴瘤均来源于边缘区淋巴细胞丰富的淋巴组织，无论是他们与MALT之间还是他们二者之间，均存在不少差异性。S边缘区淋巴瘤一般认为预后好，可早期累及骨髓和外周血，但较少导致淋巴结病或仅仅导致腹腔局限的淋巴结受累。

    在病因上，来自意大利等的研究显示丙型肝炎病毒感染与其发生相关，而抗丙肝治疗也可部分有效。另外，在细胞遗传学方面，+3q和+12q是S边缘区淋巴瘤的常见异常。长期以来，脾脏切除后病理检查是S边缘区淋巴瘤的主要确诊措施，同时也是较有效的治疗手段。

    但脾脏切除毕竟是创伤性较大的手术，患者的耐受性和手术意愿阻碍了其普遍实行，对于这部分患者，如何确定诊断成为一个问题。

    近年认为，如果骨髓和外周血中的白血病/淋巴瘤细胞符合典型的边缘区淋巴瘤的形态和免疫表型，骨髓活组织检查证实为这类CD20+细胞窦内侵犯，在没有脾脏病理的情况下，排除了慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤/白血病、滤泡性淋巴瘤等也可以诊断。

    与此相对应的是，利妥昔单抗联合化疗的应用，使得脾脏切除术作为治疗主要手段的重要性已经明显下降，回顾性分析发现，是否进行脾脏切除不影响其总体预后，因而可以说脾切除已经不是S边缘区淋巴瘤-确诊的唯一选择和治疗的最佳选择。

    由于发生率较低，N边缘区淋巴瘤是迄今为止认识较少的边缘区淋巴瘤类型，N边缘区淋巴瘤被认为常常累及多处淋巴结，预后较差，5年总生存（0s）率60%——70%,无事件生存（EFS）率仅30%,骨髓累及率低于S边缘区淋巴瘤，在细胞遗传学上可能存在+3、+7、+12、+18等，而不存在MALT型常见的易位改变。

    可见，虽然均为边缘区淋巴瘤，但三种边缘区淋巴瘤的病因、发病机制、预后、累及部位等方面均存在较大差异，治疗上也有差异。尤其非MALT型边缘区淋巴瘤的很多方面尚需要进一步研究。

    根据我们经验，S边缘区淋巴瘤和N边缘区淋巴瘤在诊断上也存在互相重叠之处。有的患者，以脾脏肿大、淋巴细胞增高为主，免疫表型符合边缘区淋巴瘤，如果无表浅淋巴结肿大，则一般诊断为S边缘区淋巴瘤。

    如果存在表浅淋巴结的肿大，此时进行淋巴结活检则证实为N边缘区淋巴瘤，如进行脾脏切除则往往会诊断为S边缘区淋巴瘤。

    因此，二者之间是存在本质差别，还是仅仅疾病累及范围、部位的差别，尚需进一步研究。或许，中国人的边缘区淋巴瘤有其自身的特点。

    除了教育文集中边缘区淋巴瘤的专题外，本届ASH年会有几篇关于边缘区淋巴瘤的墙报或摘要值得注意。首先是S边缘区淋巴瘤突变状态的外显子组测序结果报道。这项主要来自西班牙的研究对6例S边缘区淋巴瘤患者的肿瘤细胞进行了测序，并与患者口腔黏膜细胞的结果进行对比，发现Myd88、Peli3、Arid3A和Rho GTP酶激活蛋白32（ARHGAP32）等存在异常，这些基因主要累计TLR/NF—K B途径、B细胞受体信号途径、染色质重构等方面，结果应用毛细管测序法进行了验证。

    并在另外10例患者进行了证实，为以后S边缘区淋巴瘤的研究提供了重要参考。在边缘区淋巴瘤尤其非MALT型边缘区淋巴瘤诊断上，由于缺乏特异性表面标志，在缺乏明确组织病理学证据的情况下，常常不易确诊，尽管新的诊断标准使得诊断条件更为宽松，没有淋巴结或脾脏的病理也可以确诊，但这需要细致排除其他类型的B淋巴细胞增殖性疾病（BLPD）。

    在本届ASH年会上，有人发现作为TLR同源的CD180 （RP105）的高表达有可能成为边缘区淋巴瘤的特异性标志。尽管边缘区淋巴瘤细胞CD180的表达与正常B细胞相比没有显著差别，但却明显高于其他类型的BLPD,如CLL、MCL和LPL,而后三者正是边缘区淋巴瘤的主要鉴别病种。

    值得注意的是，脾脏弥漫性红髓淋巴瘤（SDRPL）的表达更高，与边缘区淋巴瘤相比差异仍有统计学意义。

    另外，研究发现尽管CLL等表达CD180 较低，但细胞内染色呈阳性，提示CD180蛋白合成并不受影响，而是在细胞表面的表达存在问题。报道提示CD180有可能成为首个边缘区淋巴瘤特异性的阳性标志，值得扩大样本进行研究验证。

    免疫球蛋白可变区基因片段使用的偏颇性研究是近年CLL研究的热点之一，研究发现相当比例的CLL患者存在所谓“经典”模式（stereotyped）的BCR受体，提示可能受到特定的抗原、超抗原**，并可能是CLL发生发展的重要机制。

    同样作为成熟B细胞的肿瘤，边缘区淋巴瘤是否存在基因片段的非随机使用，是否存在“经典”模式的BCR受体呢？答案是肯定的。不仅如此，在S边缘区淋巴瘤中，来自欧洲的报道显示30%的S边缘区淋巴瘤可归为同一亚组，即IGHV1-2*04型S边缘区淋巴瘤，该IGHV1-2*04受体具有较长的、带正电荷的CDR3区，并具有轻链基因片段使用的限制性。

    该类IGHV常表现为低水平、非随机的突变，提示特定抗原**的参与。而另一组来自意大利的报道则分析了S边缘区淋巴瘤 BCRs轻链可变区序列，并通过对轻链一重链配对情况和结构信息的分析，试图研究基因序列一结构一抗原的关系。

    这种多层次分析的结果发现，重链、轻链问存在非随机性的匹配，结构聚类分析也发现具有相似理化特性的抗体具有相似的突变率和相似的丙型肝炎病毒感染状态。这对于S边缘区淋巴瘤病因的探讨无疑具有重要意义。

    另外，来自本届ASH年会的摘要报道还包括了边缘区淋巴瘤表型的单克隆淋巴细胞增多症的问题、边缘区淋巴瘤的组织学转化的问题及对I/Ⅱ期MALT淋巴瘤放疗治疗的问题等。

    总起来讲，对于边缘区淋巴瘤的关注虽然有所增加，但还无法与诸如CLL、多发性骨髓瘤等西方发病率高的疾病相比。我国边缘区淋巴瘤相对发生率并不低，非MALT型边缘区淋巴瘤在诊断、治疗上还存在许多困惑之处，尤其其病因和发病机制，很可能存在与国外不同之处，值得我们研究。