病例介绍

    一般情况：患者，男，69岁。

    主诉：乏力、易饥、多饮、多尿14年，间断头晕、心慌、多汗2月。

    现病史：14年前开始出现乏力、易饥、多饮、多尿，测空腹血糖22.2 mmol/L，诊断为“2型糖尿病”。先后口服自制中药及降糖灵片，血糖控制可。1年前改为“格列齐特片，80 mg，bid”，血糖波动于7~9 mmol/L。半年前体检查肌酐高（具体不详），改用“诺和锐30早18u，晚12u”餐前10分钟皮下注射，血糖控制可。2月前频繁于凌晨3~4点出现心慌、多汗、烦躁，测血糖波动于2.2~3.2 mmol/L，进食后好转。监测空腹血糖2~4 mmol/L，餐后2小时血糖10 mmol/L左右。曾至当地医院诊治，晚餐前胰岛素减至4u，睡前少量加餐，上述症状仍间断发作。1月前换用“诺和锐早6u、中6u、晚4u餐前10分钟皮下注射”，血糖餐前8~10 mmol/L左右，餐后2小时18 mmol/L左右，仍有夜间低血糖，故停用胰岛素，改用“诺和龙片早2 mg、中2 mg、晚2 mg” 餐前口服，空腹血糖3~4 mmol/L。偶有夜间症状性低血糖。故以“2型糖尿病合并低血糖原因待查”收住科。

    既往史：“高血压病”5年，血压最高170/110 mmHg，现口服“络活喜片 5 mg qd，倍他乐克片 25 mg qd”，血压控制可；其父有“高血压”病史。夜间低血糖发作时血糖：3.46 mmol/L，空腹胰岛素：>1000 uIU/ml，空腹C肽：7.1 ng/ml（停胰岛素1周）。

    查体：Bp 140/80 mmHg，H 171 cm，Wt 70.0kg ，BMI 23.9 （kg/m2）。

    辅助检查：
    入院后查肝肾功能正常，行OGTT+INS+C肽释放试验结果见表2，ANA、ds-DNA、ENA抗体谱正常，HbA1C：9.6%，甲状腺功能正常，TPO-Ab 362.1IU/ml↑（0~34），TgAb 153.5 IU/ml↑（0~115），TSAb4.3 IU/ml（1~10）。
    腹部CT示：右侧肾上腺小腺瘤，原醛腺瘤？肾素-血管紧张素-醛固酮立卧位正常，24小时尿ALD、24小时尿儿茶酚胺、 3-甲氧基肾上腺素、3-甲氧基去甲肾上腺素、ACTH+COR节律及24hUFC均正常。

    治疗经过：
    予二甲双胍片（格华止）850 mg bid po，吡格列酮 15 mg qd po，血糖稳定后转入泌尿外科行“后腹腔镜下右侧肾上腺切除术”，取出肾上腺结节3 cm*2 cm*0.5 cm，病理（右侧肾上腺）考虑为皮质增生。术后转入我科，仍应用二甲双胍与吡格列酮，血糖较高。加用格列美脲2 mg bid po，吡格列酮加量至 30 mg tid po，甘精胰岛素10u早餐前皮下注射，血糖逐渐下降至满意。
 

    专家点评：

    患者为注射胰岛素后出现的低血糖，首先考虑是否为药物性低血糖。胰岛素剂量为诺和锐30早18u，晚12u时，低血糖发生似乎可用胰岛素注射量过大来解释，但晚餐前改为速效诺和锐后，仍有低血糖发生。由于患者肝肾功能正常（患者的肌酐高无证据，入院后肝肾功能正常），可排除药物代谢、排泄异常。其低血糖多出现于凌晨3~4时及空腹，胰岛素用量仅为4u，因此，以药物正常的作用特点及药物剂量作为低血糖发作的原因并不客观。

    OGTT+INS+C肽试验提供了新的诊断信息：停用胰岛素1周后，空腹胰岛素及OGTT试验均提示高胰岛素血症（>1000 uIU/ml），C肽也增高，但C肽与胰岛素的增高不平行，呈分离状态。根据患者为注射胰岛素4月后出现的频繁夜间及空腹低血糖，餐后高血糖，考虑为注射外源性胰岛素后引起的免疫性胰岛素抵抗性低血糖症，此病常见于使用动物胰岛素的患者（95%），但也有使用人胰岛素及胰岛素类似物后出现的报道，该病的关键是血中存在高滴度的胰岛素抗体（Insulin antibody，IA）。首先，因IA结合容量大，而亲和力低，较高浓度的高结合容量的IA可延缓胰岛素发挥作用，导致餐后高血糖，而同时又可作为胰岛素载体，在空腹状态下有可能与胰岛素解离，致血中游离胰岛素浓度升高，发生空腹低血糖；其次，当血中存在胰岛素抗体时，血中游离的胰岛素抗体或胰岛素/胰岛素抗体复合物中的胰岛素均可与标记抗原（125I-INS）或试剂盒的胰岛素抗体结合，故此时可测定出明显升高的免疫活性胰岛素，但其实际反应的是血中存在高浓度胰岛素抗体而非真正高水平的胰岛素，而化学发光法测定的血**胰岛素水平可以在一定程度上排除这种干扰，这可以解释外院与入院后测定的胰岛素值差距较大；最后，因胰岛素原结构中包含C肽，故IA阳性的患者测定免疫反应性C肽水平也是高的（反映了游离的C肽和自身抗体结合的胰岛素原的水平），但由于胰岛素原在血中所占比例不高，故测定的总C肽水平相对高浓度的胰岛素水平仍明显偏低，呈C肽和胰岛素的分离状态。这似乎可以解释患者的所有症状，但诊断此病的核心是IA阳性，虽IA与胰岛素自身抗体（Insulin autoantibody，IAA）形成机制不同，但因目前临床常用的放射结合分析的方法不能区分二者，而患者两次IAA均阴性，且治疗上单用二甲双胍片和吡格列酮后血糖控制差，加格列美脲和甘精胰岛素后血糖才逐渐稳定，也不支持该病，理由为该病治疗需停用胰岛素，若应用胰岛素须联合激素或免疫抑制剂，因胰岛素的再次应用会促进抗体形成而加重病情进展，而该患者应用胰岛素联合增敏剂后胰岛素水平逐渐下降，且未再有低血糖发生。故免疫性胰岛素抵抗性低血糖症亦不支持，患者无其他自身免疫疾病及含巯基药物服用史，故胰岛素自身免疫综合征也可排除。

    患者有糖尿病病史，腹部CT示胰腺正常，胰岛素增高但C肽增高不明显，治疗后低血糖症状消失，血中胰岛素浓度下降，胰岛素瘤可排除；磺脲类药物也可引起胰岛素分泌，血中胰岛素原、胰岛素和C肽均升高，但停用磺脲类药物后两次行OGTT+INS+C肽释放试验均提示胰岛素和C肽高，故高胰岛素血症不能用磺脲类药物的使用来解释。肝肾功能、肾上腺功能及甲状腺功能正常，可排除肝功能衰竭、肾功能不全及肾上腺和甲状腺功能低下引起的低血糖。

    患者2型糖尿病，长期药物治疗效果理想，提示胰岛功能尚可，实验室检查：高胰岛素血症，而胰岛素抵抗可随年龄增加而增强，故考虑为在胰岛素抵抗的基础上，应用胰岛素或磺脲类药物后产生的药物性低血糖，最终诊断：1.2型糖尿病并老年性胰岛素抵抗 药物性低血糖；2.原发性高血压 极高危；3.肾上腺结节性增生（无功能）。