病例介绍：

    一般情况：患者，男性，59岁。

    主诉：发现血糖升高3月，加重5天。

    现病史：3月前，患者于常规体检时发现空腹血糖升高，达7.5 mmol/L，无多饮、多尿、多食，无明显体重下降，无视物模糊、肢端麻木等症状，于3日后复查空腹血糖为7.3 mmol/L，诊为“2型糖尿病”。仅予饮食控制，未予药物治疗，未常规监测血糖，自觉仍无明显症状。5天前复查空腹血糖为10.6 mmol/L，未查餐后血糖。为进一步诊治而入院。

    既往史及家族史：既往“非酒精性脂肪肝”病史10余年；“原发性高血压”病史20余年，血压最高达150/80 mmHg，服用贝那普利10 mg qd，血压控制尚可。其父患“2型糖尿病”。

    入院后查体：T 36.4℃，P 70次/分，R 20次/分，BP 124/80 mm Hg。自行步入病房，神清语利，查体合作。身高180 cm，体重98 kg（BMI 30.25 kg/m2），腰围95 cm，臀围92 cm（WHR 1.03）。心肺查体未见异常，肝脾未扪及。双下肢无水肿，双足背动脉搏动对称。

    辅助检查：简化OGTT试验，空腹及餐后2小时血糖、胰岛素、C肽水平如下表所示。HbA1c 11.5%↑；谷丙转氨酶（ALT）123 U/L↑，谷草转氨酶（AST）67 U/L↑；尿素氮（BUN）5.7 mmol/L，肌酐（Cr）56 mmol/L，尿白蛋白/肌酐46.79↑；血胆固醇4.1 mmol/L，甘油三酯1.3 mmol/L。

    初步诊断：
    2型糖尿病
    糖尿病肾病
    非酒精性脂肪肝
    高血压病1级，极高危

    入院后治疗经过：
    ①降糖治疗：初步考虑采用胰岛素治疗，但患者表示拒绝。鉴于患者全天血糖均控制不佳，遂给予那格列奈（唐力ǎ┍20 mg tid+二甲双胍500 mg tid分别控制餐后及空腹血糖；
    ②治疗脂肪肝：多磷酸酯酰胆碱 456 mg tid；】
    ③降血压及控制蛋白尿治疗：贝那普利10 mg qd+缬沙坦80 mg qd。
    治疗期间，各指标变化如下：
    治疗3个月后，血压降至120/76 mm Hg，体重86 kg；复查空腹血糖6.8 mmol/L，餐后2小时血糖7.2 mmol/L，HbA1c为7.1%；ALT 49 U/L，AST 34 U/L；尿白蛋白/肌酐23.88；胆固醇5.4 mmol/L，甘油三酯1.7 mmol/L。

    专家点评：

    本例患者的血糖特点为空腹、餐后血糖均较高，HbA1c>11%，故单药治疗将不足以控制全天血糖，而应遵循“基础-餐时治疗模式”，采取同时针对空腹、餐后血糖的起始联合治疗，这是控制血糖全面达标的重要理念之一，被多项指南所推荐。中华医学会糖尿病学分会编写的2007版《中国2型糖尿病防止指南》也指出：由于不同种类口服降糖药作用的环节不同，在临床上常常需要口服药联合治疗。

    鉴于患者体型肥胖（入院时BMI>30 kg/m2），同时合并高血压、脂肪肝，故以二甲双胍控制空腹血糖是比较合适的。目前，对餐后血糖的控制已经不再满足于“治标”，而致力于对“治本”的探索。研究证实，I相胰岛素分泌缺失是IGT和T2DM患者餐后血糖升高的根本原因（Mitrakou et al. N Engl J Med.1992;326:22-29.）。动物实验和人体试验均显示，胰岛素促泌剂那格列奈通过作用于胰岛β细胞，快速、短暂地关闭KATP通道，从而快速、有效恢复胰岛素I相分泌，从根本上降低餐后血糖。

    本例所采取的那格列奈+二甲双胍即为口服药物实现“基础-餐时”治疗理念的理想组合：前者集中于降餐后血糖，后者强于降空腹血糖，随机、对照临床试验已经证实了二者的协同作用——那格列奈、二甲双胍单药治疗使HbA1c下降0.8%，而二者联合治疗使HbA1c下降幅度高达1.6%（Horton E， et al. Current Medical Research and Opinion 2004; 20: 883-889.）。在本例中，我们可以看到，随着治疗时间的延长，患者的空腹血糖、餐后血糖显著、稳妥下降，HbA1c也由入院时的11.5%降至7.1%。

    另外，本例患者在入院之初转氨酶异常升高（ALT 123 U/L，AST 67 U/L），而且尿白蛋白水平异常升高。这种情况下，在保证疗效的同时，应该考虑药物的安全性，尤其是对肝肾的安全性，这也是临床治疗的重要考量指标之一。在本例中，我们欣喜地看到，虽然患者在入院时的转氨酶均异常升高，但是那格列奈+二甲双胍的治疗方案并未给患者的肝功能带来不利影响，在治疗3个月后，ALT由治疗前的123 U/L逐渐降至49 U/L，接近正常；AST由67 U/L降至34 U/L，降至正常范围内。经过严格的血糖控制以及应用ACEI、ARB类药物治疗，尿白蛋白/肌酐由入院时的46.79降至23.88。这些数据显示出，那格列奈+二甲双胍在显著降低全天血糖、改善HbA1c的同时，具有良好的肝肾安全性。

    药代动力学研究证实，那格列奈在体内主要经肾脏排泄（约占总剂量的85%），24小时即可完全清除，在肝脏则主要通过CYP 2C9酶系统进行代谢。在健康志愿者和2型糖尿病患者的所有研究中，那格列奈的血浆浓度迅速降低，平均清除半衰期为1.5小时左右 （Devineni et al， 1999; Karara et al， 1997; 1999） ，血浆清除率为7.4 L/h 。

    在肝硬化患者中进行的研究表明，肝脏功能的变化对那格列奈的药代动力学参数、药物浓度及血浆蛋白质结合率均无显著性影响。因此对于轻中度肝功能不全者，每天三餐前120 mg不会出现蓄积。另外，那格列奈对于糖尿病合并肾功能不全的患者也是安全的。关于那格列奈的药代动力学研究和临床试验数据显示，对于轻中度肾功能不全和一部分重度肾功能不全的患者（肌酐清除率大于15~20 ml/min），可以按照推荐的120 mg a.c.使用；对于终末期肾衰竭（肌酐清除率小于15ml/min）的患者，可以改为早餐前1次给药；对于血液透析患者，建议根据血糖情况，个体化决定给药次数和剂量。

    通过这个病例，我们对“基础-餐时理念”的起始联合治疗有了更加深入的感性认识，生动的实例再次证实，那格列奈+二甲双胍的起始联合治疗可以显著改善全天血糖谱，同时具有良好的肝、肾安全性，因此那格列奈+二甲双胍这一组合是2型糖尿病全面血糖管理的重要治疗措施。（胡仁明  复旦大学上海华山医院）