[美国安阿伯市密歇根大学内科学系全科医学分布等 肯尼斯·M·兰加等◎

    [临床综述] 轻度认知损害的诊断与管理（上）

     MCI的药理学治疗

    目前，在MCI的治疗方面，尚无药物被证实有效。研究并未表明在第1年和第3年时，胆碱酯酶抑制剂可以降低MCI进展至痴呆的危险。此外，基于1项对4项试验（1960名参与者）进行的荟萃分析以及另1项对9项试验（5149名参与者）进行的荟萃分析结果，胆碱酯酶抑制剂短期治疗（个月），对认知功能的疗效有限或者没有显著疗效（表1），且可使不良反应大量增多。因此，不推荐胆碱酯酶抑制剂和美金刚用于MCI的治疗，目前也尚无FDA批准的MCI治疗药物。银杏是一种广泛用于改善认知和记忆的草药补充剂，随机试验未能表明其可预防MCI或认知正常个体的认知减退。同样，在1项随机对照试验中，对老年男性给予睾酮补充治疗，对认知功能也并无益处。

    血管危险因素的控制

    不管脑血管损伤的影像学证据如何，预防卒中和控制血管危险因素有可能降低MCI进展至痴呆的危险。发生一次急性卒中和亚临床梗死就可加速认知的减退，且可促使MCI患者进展为痴呆。血管（疾病）引起认知损害很常见，许多MCI患者有神经变性和脑血管疾病的病理学证据。卒中的一级和二级预防策略包括血压控制、戒烟、他汀类治疗、抗血小板治疗以及对心房颤动的抗凝或抗血栓治疗。

    血压控制有可能降低痴呆危险，其作用与临床预防卒中无关。在对2418例成人（平均年龄70岁）进行的欧洲收缩期高血压（Syst-Eur）试验中，对单纯收缩期高血压治疗2年，痴呆发生率降低50%（3.8例/1000患者-年对7.7例/1000患者年，P=0.05）65.对4项安慰剂对照试验（16595例患者）进行的1项荟萃分析也表明，抗高血压治疗可减少痴呆的发生（HR=0.87,95%CI为0.76——1.00,P=0.045）。关于抗高血压治疗预防认知减退（特别是对于高龄老人）证据基础的稳固性，是有争论的，因为数项随机对照试验[RCTs,包括HYVET-COG（高龄老人高血压试验认知功能评估）]以及荟萃分析得出了阴性结果。收缩压升高或恶化以及吸烟，均可增加大脑白质病变的进展危险，而这又与信息处理速度和执行功能域的认知减退有关。试验尚未证实他汀类治疗或强化血糖控制，可不通过预防卒中来降低痴呆的危险。

    美国国家联合委员会第8次报告（JNC）8最近推荐，对于年龄≥60岁的成人，高血压治疗目标为血压<150/90mmHg.鉴于收缩压较大的变异性与卒中、大脑白质病变进展、海马体积较小以及认知损害相关，在选择抗高血压治疗方案时，特别是对于血压变异性明显的患者，临床医师可考虑能够减小血压变异性的药物治疗（钙通道阻滞剂或者噻嗪类利尿药），尽管该问题尚没有得到解决。避免对高血压和糖尿病的过度治疗具有重要意义，因为低血压和低血糖均可增加认知减退以及其他患者损害的危险。

    患者的治疗

    尽管尚无药物被证实或者获批用于治疗MCI,但是，优化患者的一般医学和功能状态，并且对诸如开车和居家安全等问题提供咨询服务，可以使患者和照护者的幸福感最大化，并且降低了不良转归发生危险（框3）。MCI个体发生步态障碍、运动能力减退以及跌倒的危险增加。执行一项要求注意力集中的任务时的步态评估（双重任务测试），有可能检出能从个性化干预措施中获益的运动控制和执行问题。由于未经治疗的视力和听力问题与认知减退有关，因此，优化视敏度和听敏度可以增强（认知）功能。对于睡眠呼吸障碍患者，应用CPAP（持续气道正压通气）也可降低认知障碍发生进展的危险，尽管仍然有必要进行具有确定意义的临床试验。  

    尽管抑郁和植物症状（vegetative symptoms）可导致或促使MCI的发生，但至于对抑郁症进行治疗是否会改善认知损害，或降低MCI或痴呆的发生危险，目前的证据尚不一致。鉴于抗胆碱能药物对老年人认知功能具有负面影响的证据越来越多，应避免应用具有显著抗胆碱能特性的抗抑郁药物（例如阿米替林、去甲替林和帕罗西汀）治疗。在老年人中，尝试停用和简化药物治疗方案，可能会改善认知功能。

    行为方面的咨询服务

    F医师：有时，（将病人）转诊接受物理治疗，以促进有氧锻炼是有用的…我也建议她保持用脑…到室外去，以及…和其他人在一起，这对于**大脑是非常重要的方法…并且有助于维持大脑的功能。

    来自RCTs和临床研究的不太多的证据表明，各种行为干预措施，尤其是有氧运动和脑力活动，对MCI老年人的认知功能可能有小而有益的作用（表1和表2）。几项对患有MCI或有MCI危险的、居住在社区的成人进行的RCTs已表明，在18个月随访期内，在家中里进行的或有专业指导的有氧运动或抗阻力训练项目，能轻度改善认知能力，特别是执行功能（表2）。联合有氧运动和脑力活动，对MCI患者可能有益。对126例有记忆问题且不运动老年人的脑力活动和锻炼（MAX）RCT表明，无论体力活动（有氧运动与拉伸锻炼比较）和脑力活动（强化与教育视频比较）的类型如何，1个为期12周的、联合了体力和脑力活动的项目，与总体认知功能发生较小的显著改善相关。观察性研究表明，地中海饮食也可以降低MCI转化为痴呆的危险。

    其他的观察性研究表明，参加社交活动可以降低认知减退危险，并且能维持记忆力，尤其是对于受教育年限不足12年或者患有血管疾病的成人。关于多学科照护方案或者支持性照护干预（例如，咨询服务、教育、互助组）对MCI患者或其家庭的有效性，由于缺乏设计良好的RCTs16,并且一项纳入了许多痴呆患者的RCT得出了阴性结果（表1），因而对此所知甚少。几项小型RCTs发现，心理疗法可能些许提高了患者对MCI诊断的接受度，并且还可以为重要的家庭成员提供知识、洞察力、接受度以及应对技能（表2），但是，这有待进行较大型的RCTs.

    小型RCTs以及临床研究表明，进行认知干预6——12个月，可中等程度地改善MCI或轻度痴呆患者的认知功能，然而，改善常常特定于所针对的认知域，可能并不优于活性对照，也可能未对日常功能有改善作用（表1）。此外，由于各项研究之间存在异质性，故难以对认知干预的特定组分作出推荐。

    MCI患者经常出现的一个问题是驾驶安全性问题。尽管医学及交通学会组织存在普遍共识，即中重度痴呆患者由于发生交通撞车的危险显著增加，因而不应开车，关于MCI患者驾驶能力损害的证据尚不清楚。临床医师应通过询问患者和家庭，获取患者驾驶能力损害的指征，包括最近发生机动车事故或侥幸脱险，患者的驾驶行为变化（例如速度、维持在车道内的能力、路标理解力），或在熟悉区域发生迷路的事件。对于安全驾驶，进行视觉空间和执行功能（画钟测试和连线测试）、认知域缺陷的测试被认为具有重要意义，或者正式的驾驶评估可能可提供有用的信息。即使是医师和（或）家庭均建议停止驾驶，患者也常常并不愿意，因此，及早反复对停止驾驶的建议进行讨论可能非常必要，在早期咨询中，建议转乘公共交通工具或者其他选择可能是有用的。尚没有法律要求医师将MCI患者报告至当地的机动车辆管理部门，但是，有些州强制要求报告诊断为痴呆的患者。

    随访

    推荐对认知能力进行连续评估，因为“进行性认知减退提供了额外证据，证明某个体患有‘AD所致的MCI’”.纵向随访以及连续认知评估也有用，因为它们可对1例患者在基线时的真实认知功能和随着时间变化认知功能的轨迹进行更清楚的评估，降低因焦虑、疲劳或者急性疾病而使单次评估表现较差、导致MCI假阳性诊断的发生危险。然而，对于纵向认知评估的最佳时机、选择以及成本效益，目前仍尚不清楚。情节记忆测试可以检出在几年之内进展至阿尔兹海默病可能性较大的MCI患者。推荐采用常规认知筛查工具（例如，MoCA），在怀疑为MCI的个体中检出痴呆。对日常功能的连续评估，可以检出更有可能发生痴呆的MCI患者，可能预示痴呆的发生，并且可能辨别出对额外资源的需求。

    目前，在临床实践中，尚无神经影像学或实验室检测被推荐用于预测MCI向痴呆进展。尽管特殊大脑影像学检查所见（例如，Aβ沉积，内侧颞叶萎缩，海马萎缩或颞顶皮质低灌注或代谢减退），与进展的发生危险增加有关，但是这些结果一般缺乏特异性。脑脊液检查显示Aβ42水平降低，τ水平升高，或者Aβ42/τ比值降低，意味着进展至痴呆的可能性增加，然而，对于1例特定的患者，这些结果可能模棱两可或者存在矛盾，各个中心可能存在变异，并且诊断准确性以及阳性预测值也欠佳。对于65岁之前表现出认知改变的成人，不推荐进行淀粉样前体蛋白、早老素1或早老素2突变的常规遗传学检测，也不推荐对老年人进行APOE e4等位基因的常规遗传学检测。

    一个常见问题是，对于怀疑为MCI的患者，是否需要专家会诊。鉴于目前有效MCI治疗的有限证据，会诊主要用于确诊，以及帮助识别出可逆性病因。

    预后

    J先生：你很担心…这件事情[是否]会变得更糟，可能会，但是，是以什么速度进展？…关于所有这些事情的未来，无论是安全性还是决策，都并不确定，…而且医师似乎也不知道。这非常令人沮丧。

    关于MCI患者的预后，目前尚不确定，并且，如同J先生所明确表达的，对未来的不确定性是担忧的主要来源。与普通人群相比，虽然MCI患者发生痴呆的危险增加，但是，研究所报告的结果变异性很大。根据研究的国家以及人群的不同，报告的MCI转为痴呆的年转化率从低于5%到12%——20%.可以忠告患者，每年有少数患者可以进展至痴呆，但是，即使是在10年之后，很多MCI患者（40%——70%）也并不会进展至痴呆。重要的是，一些MCI患者（占15%——20%）在1——2年后会出现认知改善，尽管后者将来发生认知减退的危险仍然可能增加。

    MCI进展的危险因素包括年龄较大，受教育的年限较短，卒中，糖尿病，以及MCI健忘亚型。存在APOE e4等位基因可使MCI进展至阿尔兹海默病痴呆的危险轻度增加。相反，与从MCI逆转至认知正常的可能性增加相关的因素包括年龄较轻，受教育的年限较长，基线时的认知功能较强，以及非健忘型的单一MCI类型。正在进行的研究旨在检出哪些MCI患者最有可能进展至痴呆，尤其是阿尔兹海默病痴呆，以便给予针对性的干预措施。

    重要的是告知（患者或监护人），临床医师不能自信地预测J夫人进展至痴呆的具体危险。指南建议，采用缺陷分型（健忘型或非健忘型MCI）、并排除认知损害的其他原因（血管、外伤、抑郁症、医学并存疾病），来对进展危险进行评估。然而，MCI是一种临床诊断，该诊断对阿尔兹海默病痴呆的预测准确性有变异，取决于患者的年龄和所应用的MCI定义。此外，MCI亚型分类并不能准确预测脑病理学（改变）。尽管健忘型MCI被认为是阿尔兹海默病痴呆的一种前驱症状，但有30%发生痴呆的健忘型MCI患者，其主要脑病理学（改变）并不是阿尔兹海默病。

    现有的预测MCI进展的模型存在局限性，包括辨别力较差以及阳性预测值较低。总之，需要更好的预测模型，它能够阐释有认知减退危险老年人中的人口统计学、临床、神经精神病学、生物学以及病理学异质性。

    竞争性危险是另一个需要考虑的重要因素，尽管MCI患者发生痴呆的危险增加，其死亡率也增加。危险预测模型应对MCI患者死于竞争性病因（尤其是心血管疾病和癌症）之前发生痴呆的可能性进行评估。遗憾的是，与死于非痴呆性原因的危险相比，J夫人发生痴呆的绝对危险，或她在未来几年内认知能力能否稳定或出现改善，目前临床医师并未掌握她的充分信息。

    未来的方向

    老年人会担忧认知减退问题，大多数患者偏爱能够提示未来发生阿尔兹海默病危险的测试。这些因素连同危险分层诊断技术的变化，预示着MCI诊断和管理指南很可能会在未来10年内处于不断变化和有争议的状态中。

    由于目前可用的干预措施对预防或者延缓MCI进展至痴呆的有效性有限，导致下列问题的重要性增加：临床医师就干预措施的益处与危险之间的平衡进行讨论，以及患者日后的生活目标和对医学干预措施的偏好。鉴于与MCI诊断测试相关的巨大的财政成本，以及情绪困扰和社交耻辱感，一些患者和家庭可能选择放弃进行诊断性评估。如果有朝一日找到一种安全有效的、可用于阿尔兹海默病临床前期和痴呆的缓解病情药物，那么，有关何时以及如何诊断和治疗MCI（以及阿尔兹海默病临床前期）的临床决策，很可能就会发生显著的变化。与此同时，初级医疗机构临床医师可为像J夫人一样的患者践行健康的生活方式行为提供支持，将因多重用药和并存疾病的危险降至最低，为患者和家庭提供关于如何最好地规划未来的咨询服务。