随着诊断技术的进展，医学知识的普及，人们就医意识的提高，确诊罹患风湿病的人数有不断增多趋势，过去不常遇到的问题也逐渐浮出水面，如风湿病患者能否接受流感疫苗？被狗咬伤后可否注射狂犬疫苗？此外，随着对疾病认识的深入，新的治疗措施和药物的出现，风湿病的治疗有了长足进展，唯有感染仍是其并发症和死亡的主要原因之一。风湿病患者因固有的免疫紊乱或治疗药物的作用，免疫功能低下，常易感染，一旦感染也比常人更严重。抗生素是治疗感染的常规药物，但它有过敏、耐药等诸多问题。疫苗接种副作用少，可预防感染，疗效持久，是一个不错的治疗选择，但风湿病患者能否接受疫苗有待探讨。

    以上两方面都说明风湿病与疫苗接种是一个不可回避的问题。本文拟针对该问题，简述疫苗的基本常识及已有的关于风湿性疾病与疫苗接种的知识，这些知识主要来自随机双盲临床试验和专家意见，以及目前处理有关问题的共识。

    一、疫苗

    疫苗是将病原微生物（如细菌、立克次体、病毒等）及其代谢产物经过人工减毒、灭活等方法制成的用于预防传染病的自动免疫制剂。疫苗分为以下五种：

    （1）减毒活疫苗：用人工定向变异方法，或从自然界筛选出毒力减弱或基本无毒的活微生物制成。常用活疫苗有卡介苗（BCG）、麻疹疫苗、脊髓灰质炎疫苗等。

    （2）灭活疫苗：选用免疫原性好的细菌、病毒、立克次体、螺旋体等，经人工培养，再用物理或化学方法灭活制成。

    （3）组分疫苗（亚单位疫苗）：从细菌或病毒培养物中，以生物化学和物理方法提取纯化特异性抗原制成的疫苗，如流感疫苗、脑膜炎球菌疫苗等。

    （4）类毒素：经甲醛处理后失去毒性，仍保留免疫原性的细胞外毒素为类毒素。常用的类毒素有白喉类毒素、破伤风类毒素等。

    （5）多糖疫苗：多糖疫苗由长链糖分子构成，如细菌的多糖荚膜。上述疫苗可分为活疫苗和死疫苗，其中减毒活疫苗为活疫苗，其他为死疫苗。

    二、风湿病与疫苗

    与正常人相比，风湿病患者有两大突出特点。一是存在自身免疫紊乱；二是接受免疫抑制治疗。这两种情况都可能使它处于免疫受损状态。美国疾病控制中心（centers for disease control and prevention，CDC）定义了免疫受损状态，其中有几条与风湿病密切相关：

    （1）应用重组人免疫介质[阿达木单抗、英夫利昔单抗（infliximab，INF）、依那西普（etanercept）、利妥昔单抗（rituximab）和阿那白滞素]；

    （2）应用大量皮质激素（每天强的松≥20 mg，应用时间＞2周）；

    （3）放射治疗、免疫抑制剂治疗；

    （4）无脾（包括功能性无脾）、慢性肾病、造血干细胞移植；

    （5）HIV感染以及CD4淋巴细胞≤200个/mm3者；

    （6）严重急性疾病。

    由于这些因素的存在，医师和风湿病患者对疫苗接种多有疑虑。有报道疫苗可诱导自身免疫病，如乙肝疫苗诱发狼疮、类风湿关节炎和反应性关节炎；流感疫苗诱发巨细胞动脉炎、类风湿关节炎和反应性关节炎；破伤风疫苗诱发反应性关节炎。这种关联是纯属偶然，还是有内在联系？有学者发现大部分乙肝疫苗诱导的类风湿关节炎患者携带人类白细胞抗原（HLA）-DR1和HLA-DR4基因，提示疫苗在具有某种遗传倾向性和免疫敏感性的人中激发疾病。

    持不同意见者认为这些为数不多、零星的个案报道不足以证明疫苗和风湿病之间有因果关系。有学者认为出现风湿病可能与疫苗质量有关，如1977年以后流感疫苗没有或很少增加格林-巴利综合征的风险。过去狂犬疫苗从哺乳动物脑组织获得，有增加格林-巴利综合征的风险，但新的由鸡胚细胞获取的疫苗没有显示超出意料水平的关联。

    为了回答上述问题，人们进行了大量临床研究，疾病中研究最多的是类风湿关节炎和红斑狼疮，疫苗中研究最多的是流感疫苗和肺炎球菌疫苗。

    （一）红斑狼疮与流感疫苗和肺炎球菌疫苗

    1. 流感疫苗：1948年Ayvazian等报道了3个护士接种多种疫苗后出现严重红斑狼疮，致使疫苗禁用于红斑狼疮患者长达30年。1976年以美国国家流感疫苗接种计划为契机，5个小组对流感疫苗在狼疮患者中的安全和免疫原性进行了研究。研究包括125例患者和163名正常人接种疫苗，21例患者不接种疫苗。结果显示125例接种疫苗的患者中4例病情复发，而21例对照患者中1例复发。接种疫苗后补体和自身抗体无明显变化。与正常人对照组相比，抗体滴度相似或大体相似。1998年Abu-Shakra等观察了48例狼疮患者，其中24例接种3价流感疫苗，观察12周。与接种前相比，两组平均病情活动积分（SLEDAI）明显减低，流感疫苗未加重病情。虽然接种后流感抗体的滴度明显增加，但其免疫应答比一般人群期望值低，特别是老年患者（≥50岁），接受硫唑嘌呤和泼尼松（≥10 mg/d）治疗的患者。

    2. 肺炎球菌疫苗：1979年美国**卫生院首先对40例红斑狼疮患者进行了随机、双盲、对照研究。患者接种肺炎球菌疫苗或安慰剂。在4周随访中，两组病情活动和血清学指标无差别，疫苗接种组特异性抗体浓度从177 ng/ml升到1 045 ng/ml（P＜0.001），而对照组从164 ng/ml降到153 ng/ml，说明红斑狼疮患者可以成功地接种肺炎球菌疫苗。2002年Tarján对18例红斑狼疮患者和9名健康人接种了肺炎球菌疫苗，随访4周。结果显示SLEDAI无明显变化，没有疾病复发；IgG、IgA、C3和C4下降，但仍在正常范围；对两组各6例进行特异性抗体测定，患者组滴度较低。

    （二）类风湿关节炎与流感和肺炎球菌疫苗

    1. 流感疫苗：Chalmers等将126例类风湿关节炎患者分为三组：

    （1）24个月内接种过流感疫苗，接受常规治疗；

    （2）未接种过流感疫苗，接受常规治疗；

    （3）接受免疫抑制剂或泼尼松（7.5 mg/d）治疗，不论以前是否接种过流感疫苗。

    还设立了64例年龄匹配的健康人做对照。每组患者随机接种疫苗和安慰剂。在一个月的随访中，患者和健康对照组的不良反应发生率相等，疫苗抗体滴度也相似。说明常规药物和小剂量糖皮质激素治疗对疫苗接种影响不大。Kaine等在一个随机、双盲、多中心研究中，将类风湿关节炎患者分为接受阿达木单抗治疗组（n＝99）和安慰剂对照组（n＝109），比较药物对流感疫苗抗原性的影响。结果显示，疫苗接种后，阿达木单抗组对疫苗应答率较安慰剂组低（分别为51.5%和63.3%；95%可信限－25.2%，1.6%），其原因是在基线时有的患者已有保护性抗体，剔除这些病例后，两组对疫苗应答率相似（阿达木单抗组为73.3%，安慰剂组为73.9%）。抗体滴度达到保护作用的百分率也相似（阿达木单抗组为98%，安慰剂组为94.5%）。说明接受阿达木单抗治疗的类风湿关节炎患者可安全有效地接种。

    2. 肺炎球菌疫苗：Kaine等在同一个随机、双盲、多中心研究中，还比较了药物对肺炎球菌疫苗抗原性的影响。结果显示肺炎球菌疫苗接种后，两组对疫苗应答率相似（分别为37.4%和40.4%；95%可信限－16.2%，10.3%）。抗体滴度达到保护作用的百分率也相似（阿达木单抗组为85.9%，安慰剂组为81.7%）。Visvanathan等研究了肺炎球菌疫苗对70例早期类风湿关节炎患者的作用。其中20例接受INF 3 mg/kg和甲氨蝶呤（MTX）联合治疗；36例接受INF 6 mg/kg和MTX联合治疗；14例接受安慰剂和MTX联合治疗。治疗34周后患者接种疫苗，38周时测定12个血清型肺炎球菌的抗体滴度。12个血清型中有至少6个血清型抗体增加2倍就称为有抗体应答。三组中抗体应答率相似（INF 3 mg/kg加MTX为20%，INF 6 mg/kg加MTX为25%，安慰剂和MTX为21%），但均比正常人的预期反应低。在患者中对不同血清型的应答差别很大。在MTX的基础上增加INF似乎不影响免疫应答。

    Kapetanovic等对47名健康者和149例类风湿患者接种了23价肺炎球菌疫苗。其中112例患者用肿瘤坏死因子α（TNF-α）抑制剂（64例用INF，48例用依那西普），根据治疗药物不同患者被分为三组：TNF-α抑制剂加MTX 50例；单用TNF-α抑制剂或加其他缓解病情抗风湿药（DM**s）62例；单用MTX 37例。接种前后（4～6周）用ELISA法测定肺炎球菌包膜多糖抗原23F和6B的IgG抗体，抗体浓度增高2倍或2倍以上定义为有免疫反应。结果显示接种前各组23F和6B抗体水平相同，接种后各组都明显升高。接受TNF-α抑制剂治疗比接受TNF-α抑制剂和MTX联合治疗（对23F，P＜0.037；对6B，P＜0.004）或单用MTX的患者（对23F和6B，P＜0.001）免疫反应好，单独接受MTX治疗的患者免疫反应最低，泼尼松龙不影响免疫反应。

    总之，流感疫苗和肺炎球菌疫苗在类风湿关节炎和红斑狼疮患者中是安全的，但其免疫应答较正常人减低。尽管有零星报道疫苗可诱发风湿病，但大样本的临床观察未能证实两者之间的相关性。当然也不排除个别有遗传倾向性的会出现风湿病，这方面有待进一步证实。

    一般说来，灭活疫苗（不管是灭活的全菌，还是亚单位）、类毒素或多糖疫苗都是安全的，可按常规剂量和程序接种，但接种效果可能较差。活疫苗可以在身体内扩散，孕妇使用后可感染胎儿；对使用大量皮质激素、免疫抑制剂、白细胞低、脾切除或其他原因导致免疫低下的患者是危险的，可引起无法控制的感染，应禁用。常见活疫苗有口服脊髓灰质炎疫苗、天花疫苗、减毒流感活疫苗、口服伤寒疫苗、麻疹-腮腺炎-风疹疫苗和卡介苗。活疫苗卡介苗在体内持续存在，当患者用免疫抑制剂时可使其激活。其他活疫苗在体内只短期存活。

    三、药物对疫苗接种的影响

    1. 疫苗接种的时机：美国疾病预防控制中心（CDC）和免疫接种顾问委员会（advisory committee on immunization practices，ACIP）推荐免疫接种应：

    （1）至少在免疫治疗前2周进行，这些治疗包括药物治疗、放射治疗和脾切除。

    （2）为获得最大免疫反应，避免并发症，应在大量皮质激素（每天强的松≥20 mg）治疗后1个月进行。

    （3）在肿瘤放射治疗和化学治疗后3个月进行。

    2. 药物对接种的影响：

    （1）正接受静脉丙种球蛋白治疗的患者对疫苗反应不佳，因为抗体可对抗疫苗成分。应在丙种球蛋白治疗前后接种。

    （2）Glück等综述了近期有关文献，认为常规DM**s，如MTX或硫唑嘌呤对接种后的抗体滴度有轻度影响，约20%，最高可达50%患者未达保护性抗体水平。

    （3）TNF-α抑制剂对疫苗应答的作用一直是一个有争论的问题，为此Gelinck等在一个前瞻性的队列研究中观察了TNF-α抑制剂对流感疫苗应答的影响。共观察自身免疫病患者112例和健康对照者18名，患者组中64例接受TNF-α抑制剂（依那西普、阿达木单抗或英夫利昔单抗）治疗，48例未接受TNF-α抑制剂治疗。结果显示，与未接受TNF-α抑制剂组和健康对照组相比，接受TNF-α抑制剂组抗流感（A/H3N2 and B）抗体滴度明显下降，但80%～94%的患者达到有保护作用的滴度（≥40），且在三个TNF-α抑制剂组中无统计学意义。Gelinck等还在同一患者群中观察了TNF-α抑制剂对23价肺炎球菌疫苗的影响。其中42例接受免疫抑制剂包括TNF-α抑制剂，41例接受同样免疫抑制剂，但无TNF-α抑制剂，健康对照同上。接种疫苗前及接种4周后测定抗体滴度。在接受TNF-α抑制剂和不接受TNF-α抑制剂治疗组MTX的使用率分别为65%和76%。结果显示TNF-α抑制剂和MTX对抗体生成有协同抑制作用，两者联合应用组对肺炎球菌疫苗的应答明显受损，而基础疾病、其他免疫抑制剂如波尼松、TNF-α抑制剂对疫苗接种的结果影响不大。

    利妥昔单抗可清除循环中的B淋巴细胞，尽管用利妥昔单抗治疗后类风湿关节炎患者的IgG不会降至正常水平以下，但人们仍关心它是否影响对疫苗的应答。Gelinck等比较了类风湿关节炎患者（用利妥昔单抗的4例，用TNF抑制剂19例）和正常对照者对流感疫苗的应答，发现利妥昔单抗治疗组抗体滴度明显减低。Kavanaugh等比较了类风湿关节炎患者（用利妥昔单抗44例，不用生物抑制剂29例）和正常对照者对流感疫苗的应答，尽管各组抗体滴度均较高，利妥昔单抗治疗组相对较低。

    在生物制剂中，TNF拮抗剂只轻度减少疫苗的应答，但初步的研究显示利妥昔单抗和阿巴西普（abatacept）可钝化免疫应答，更多研究亟待进行。

    四、疫苗接种

    1. 肺炎球菌多糖疫苗和流感疫苗：多个研究显示，肺炎球菌多糖疫苗和流感疫苗在类风湿类节炎和系统性红斑狼疮患者中的应用是安全有效的，但免疫效果比健康对照者差。2008年ACR指南推荐接受来氟米特（leflunomide）、MTX或柳氨磺胺吡啶（sulfasalazine）的类风湿关节炎患者接种灭活疫苗（肺炎球菌多糖疫苗和流感疫苗），避免接种活疫苗。

    在免疫低下患者中流感可直接引起继发细菌感染而产生严重后果。流感疫苗是灭活疫苗，适用于65岁以上老年人和免疫低下患者。患者应每年一次接种3价流感疫苗，免疫低下患者不应接受通过鼻黏膜接种的减毒活疫苗。

    肺炎球菌感染引起的败血症、肺炎、脑膜炎等并发症是免疫低下患者死亡的重要原因，患者应接受23价肺炎球菌多糖疫苗。有的患者接种效果差，而且免疫低下患者的抗肺炎球菌抗体可能会随时间而减弱，建议每2～3年后再接种一次。

    2. B型流感嗜血杆菌疫苗：成年免疫低下患者如未接种过B型流感嗜血杆菌疫苗，可考虑接种该疫苗。

    3. 脑膜炎球菌疫苗：尚无明确的指南指导脑膜炎球菌疫苗在风湿病患者中的应用。无脾、补体C3缺乏或末段补体缺乏的患者应接种脑膜炎球菌疫苗[2型：脑膜炎球菌结合疫苗（MCV）4和脑膜炎球菌多糖疫苗（MPSV）]。因为系统性红斑狼疮或其他免疫病患者有功能性无脾、补体C3缺乏，应考虑接种脑膜炎球菌疫苗。

    4. 狂犬疫苗：目前所用的狂犬疫苗是人二倍体细胞疫苗，是灭活疫苗。与以往同类疫苗相比，它引发脑炎的几率减少。患者服用氯喹时，皮内注射疫苗所获的抗体滴度较低，所以患者接受激素和其他免疫抑制剂时，建议肌肉注射疫苗。

    5. 破伤风-白喉类毒素：如成年人未接种过破伤风-白喉类毒素疫苗，推荐接种3个剂量（0，4～8周和6～12个月），发生创伤后，如患者幼时接种过破伤风-白喉类毒素疫苗，且已超过5年，则加强注射一次；如不知是否接种过，则同时注射破伤风抗类毒素和疫苗各一次。

    尽管有个案报道破伤风疫苗可引起反应性关节炎，但是否可引起自身免疫病尚无定论。目前尚无百白破疫苗在免疫低下患者中应用的指南，但这些疫苗是灭活疫苗或类毒素疫苗，应当是安全的。

    6. 甲肝疫苗：尚无甲肝疫苗在风湿病患者中应用的指南。已有灭活疫苗，该疫苗对免疫低下的患者是安全的，只是效果较差。

    7. 乙肝疫苗：在全世界范围内乙肝病毒都是一个引起慢性肝病的重要原因。免疫低下的人感染后更容易出现慢性携带状态，其结果会导致慢性活动性肝炎、终末期肝病、肝癌；在接受生物治疗的风湿病患者中，乙型肝炎的病例报道不断增加，尽管这些病例是潜伏病例的复活，不是新的感染，但也说明乙肝疫苗的重要性。目前尚无乙肝疫苗在风湿病患者中应用的指南，有报道乙肝疫苗引起深在狼疮加重，但前瞻性的研究显示乙肝疫苗对缓解期狼疮患者是安全的。乙肝疫苗不是活疫苗，对免疫低下的患者是安全的，只是效果较差。

    8. 带状疱疹疫苗：幼年自然感染或接种水痘疫苗后，水痘-疱疹病毒潜伏于神经节的背根，在某些情况下可被激活，出现带状疱疹。在高龄（＞60岁）、肿瘤、移植、自身免疫病（狼疮、类风湿关节炎和韦格肉芽肿）以及用免疫抑制剂（环磷酰胺、硫唑嘌呤和大剂量激素）的患者中带状疱疹发生频率增高。人们希望能预防带状疱疹，特别是免疫低下的患者，这部分人患病后出现严重皮疹，内脏内播散或死亡的几率增高。

    一种低温冷冻干燥的减毒活带状疱疹疫苗于2006年面市，它与儿童水痘疫苗用的病毒株是一样的，但效力至少是后者的14倍。该疫苗适用于60岁以上的免疫功能正常的老年人，对38 546名60岁以上老年人进行的三年研究显示，该疫苗可使带状疱疹减低51%，使疱疹后神经痛减低67%。该疫苗在免疫低下人群中未进行过研究，现有指导原则不推荐在免疫低下或正用免疫抑制剂治疗的人群中应用。CDC、ACIP推荐该疫苗用于所有60岁以上的免疫功能正常的老年人，包括过去患过带状疱疹的患者，但不用于急性带状疱疹或疱疹后神经痛的患者。因为疾病本身或治疗预期会导致免疫低下的患者应在预期出现抑制或用免疫抑制剂前2周进行接种。

    根据ACIP指导原则的新建议，如果类风湿关节炎患者大于60岁，服用MTX（≤0.4 mg·kg－1·周－1）、低剂量皮质激素（≤20 mg/d，时间＜2周）、硫唑嘌呤（≤3 mg·kg－1·d－1）、6-巯基嘌呤（≤1.5 mg·kg－1·d－1），则可接受带状疱疹疫苗注射。该疫苗不用于接受生物治疗的患者，指南中未提到疫苗在接受其他免疫抑制剂单用或联合应用情况下的应用。因资料所限，该疫苗不推荐用于其他结缔组织病，如适宜，该疫苗应在免疫治疗前2周进行。

    9. 免疫低下患者的家族成员：免疫低下患者的家族成员可接种所有的与年龄适配的疫苗，但脊髓灰质炎减毒疫苗、天花疫苗除外。如需要，可接种麻疹-腮腺炎-风疹疫苗和轮状病毒疫苗。但如果接种水痘的人出现皮疹，风湿病患者易被传染，要避免与之直接接触，直至皮疹消失。如婴儿接种了轮状病毒疫苗，所有与之粪便接触的家族成员应很好地洗手以减少传染。建议年龄＞50岁的家族成员接种带状疱疹疫苗，所有>6个月的人每年接种流感疫苗。

    风湿病患者要避免与接种口服脊髓灰质炎疫苗和天花疫苗的人密切接触，因为这些疫苗可能导致病毒扩散。

    五、结束语

    根据现有资料，一般认为流感疫苗和肺炎球菌疫苗在类风湿关节炎和红斑狼疮患者中是安全有效的，但其免疫应答较正常人的预期值减低。常规DM**s，如MTX或硫唑嘌呤对接种后的抗体滴度有轻度影响；在生物制剂中，肿瘤坏死拮抗剂只轻度减少疫苗的应答，但初步的研究显示利妥昔单抗和阿巴西普可钝化免疫应答。对其他疫苗、风湿病和药物研究较少，更多研究亟待进行。对具体某个患者是否可接种某种疫苗，应依据已有的循证医学证据、专家意见和患者情况综合分析，权衡利弊而定。（风湿病与疫苗接种 吴东海）