慢性淋巴细胞性白血病的标准治疗方式包括联合嘌呤类似物、烷化剂、和单克隆抗体。对于无并存症的年轻患者而言，上述治疗方案可带来持久的高缓解率，但毒副作用同样不容忽视。而复发慢性淋巴细胞性白血病患者因抵抗性的产生或持久的毒副作用或既往治疗等原因接下来面对的选择非常小。对于老年患者和有并存疾病的患者尤其突出。

    B细胞受体信号通路在慢性淋巴细胞性白血病的病理学过程中起到重要作用。B细胞受体相关信号通路部分由活化的PI3Kδ-delta调控。后者是4种催化亚型（p110α，β，γ，和δ）之一，它们在组织细胞中的表达差异很大，在淋巴细胞中PI3Kδ呈高表达，其最关键的亚型与慢性淋巴细胞性白血病恶性表型相关。

    它活化丝氨酸-苏氨酸激酶AKT及mTOR,并对细胞代谢、迁移、生存、增殖及分化产生调控作用。其他的表面受体（CXCR4,16CD40,17和CD49d18）或在慢性淋巴细胞性白血病病理生理学过程中也起到重要作用，并且部分是通过PI3Kδ诱导信号通路。

    Idelalisib是一种潜在的口服选择性PI3Kδ小分子抑制剂。在1期研究中，idelalisib（单药或与其他药物联合治疗，包括利妥昔单抗）治疗复发或难治性慢性淋巴细胞性白血病患者产生了显著的临床活性，毒副作用也可接受。基于这些令人鼓舞的结果，研究者展开了此项3期、随机双盲、安慰剂对照试验，探讨了idelalisib联合利妥昔单抗治疗复发慢性淋巴细胞性白血病患者的效果。威尔康奈尔医学院医学博士Richard等人的一项相关研究日前发表于国际权威杂志NEJM2014年1月份在线版。

    该项多中心、随机双盲、安慰剂对照、3期研究中，研究者评估了一种口服磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-delta抑制剂药物—idelalisib联合利妥昔单抗VS利妥昔单抗加安慰剂治疗的有效性和安全性。

    研究者对220例肾功能低下、既往治疗诱导骨髓抑制或有主要并存疾病的患者随机分组，分别接受利妥昔单抗加idelalisib（剂量为150mg）或安慰剂每日两次治疗。试验主要终点为无进展生存。在预设中期分析中，试验组表现出的压倒性有效性优势，在数据和安全监察委员会推荐下试验提前中止。

    患者被随机分配到接受利妥昔单抗（375mg/m2每两周4次剂量，随后500mg/m2每4周3次剂量）加idelalisib150mg每天两次（n=110）或安慰剂每天两次（n=110）。

    联合治疗组和利妥昔单抗组具有一般平衡的年龄（两组的中位年龄均为71岁），Rai分级为（1或2为31%vs26%,3或4为64%vs65%），慢性淋巴细胞白血病程度为（一般都平衡的任何级和≥3级贫血在75%和72%,6%和11%;中性粒细胞减少34%和35%,17%和16%;血小板减少62%和29%,61%和16%）。

    中位绝对淋巴细胞计数（31,960和30,880/?L），中位估计肌酐清除率（62比67毫升/分钟），遗传因素（未突变IGHV为83%和85%,17p缺失或TP53突变为42%和45%），平均累积病评定量表得分（两组均为8），之前慢性淋巴细胞性白血病的治疗（在这两组中治疗药物的中位数为3,利妥昔单抗为91%和88%,环磷酰胺为64%和70%,氟达拉滨为56%和64%,苯达莫司汀为58%和54%,苯丁酸氮芥为31%比22%）。

    结果显示，安慰剂组患者的中位无进展生存期为5.5个月，idelalisib治疗组未得出这一数据。接受idelalisib治疗的患者与接受安慰剂治疗的患者相比，前者总缓解率（81%vs.13%），第12个月时的总生存率（92%vs.80%）得到改善。利妥昔单抗加idelalisib治疗组的严重不良事件发生率为40%,利妥昔单抗加安慰剂治疗组的这一数据为35%.

    数据和安全监控委员会基于联合治疗的显著疗效建议该项试验在第一预先设定的中期分析中止。此时，联合治疗组81%患者和利妥昔单抗组52%患者仍接受研究药物。

    在24周，联合治疗组未达到中位无进展生存，而利妥昔单抗组中位无进展生存为5.5个月（校正风险比[HR]=0.15,P<0.001）。在预先设定的所有亚组中IGHV突变状态，17p缺失或TP53突变，17p缺失，性别，年龄联合治疗组效果相似和显著。

    联合治疗组和利妥昔单抗组的客观应答率（所有部分缓解）分别为81%和13%.12个月总生存率两组分别为92%和80%.

    不良事件

    联合治疗组中任何等级的最常见不良反应为发热，乏力，恶心，寒战，腹泻和输液有关的反应，利妥昔单抗组为乏力，咳嗽，恶心和呼吸困难。≥3级的不良反应发生率分别为56%和48%,联合治疗组和利妥昔单抗组最常见的不良反应为中性粒细胞减少（34%和22%），血小板减少（10%和16%），贫血（5%比和14%），以及ALT/AST升高（5%和1%）。

    两组的严重不良反应发生率分别为40%和35%,其中最常见的是肺炎（6%和8%），发热（6%和3%），和发热***粒细胞减少（5%和6%）。不良反应导致研究药物停药两组发生率分别为8%和10%,联合治疗组为胃肠道和皮肤疾病（为5%），利妥昔单抗组为感染和呼吸系统疾病（为7%）。

    研究得出如下结论：idelalisib加利妥昔单抗联合治疗与利妥昔单抗加安慰剂治疗相比，前者可改善不能承受化疗的复发性慢性淋巴细胞性白血病患者的无进展生存、缓解率及总生存。