接上篇：难治性抑郁（上）：从作用机制谈***之道传统抗抑郁药

    三环类抗抑郁药（TCAs）

    ★ 双通道机制，同时抑制NE及5-HT再摄取，并对其他多种递质系统发挥效应；★ 由于副作用及潜在过量死亡风险，已不作为临床首选；★ 主要用于难治性抑郁患者。

    TCAs的发现属于机缘巧合：上世纪50年代，人们致力于研发更安全的抗精神病药，结果偶然发现了TCAs.目前，被FDA批准上市的TCAs包括丙咪嗪、阿米替林、地昔帕明、多塞平、去甲替林、氯米帕明等。由于结构类似，阿莫沙平与马普替林有时也被划归TCAs中。

    TCAs非选择性地抑制NE再摄取，并不同程度地抑制5-HT再摄取。此外，此类药物对组胺、胆碱能等其他一系列受体均有一定效应。尽管TCAs曾被视为抑郁一线治疗选择，但目前一般仅应用于难治性患者；由于其副作用及潜在的过量死亡风险，此类药物在治疗方案中所处的位置比较靠后。TCAs的常见副作用包括口干、视物模糊、便秘、心动过缓、镇静、体重增加及低血压。对于50岁以上的患者，用药前应行心电图检查，如果患者出现头晕，还应针对直立性低血压展开监测。

    TCAs主要针对NE能，但氯米帕明是个例外：该药具有较强的5-HT能效应，以及NE能效应，使得该药可以为严重抑郁或强迫障碍（OCD）患者带来受益。尽管并非高度选择性的药物，但去甲替林和地昔帕明可被视为久经考验的NE再摄取抑制剂，配合适当监测，可以与SSRIs联用，有时也可与MAOIs联用。

    单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）

    ★ 可抑制5-HT、NE及DA等多种神经递质的代谢，进而升高其水平；★ 患者须严格遵循饮食及联合用药禁忌；

    ★ 其他类型抗抑郁药应答不佳的患者使用MAOIs可能非常有效，尤其是非典型抑郁。

    此类药物来源于一个发现：抗结核药物可改善抑郁症状。若TCAs难以奏效，MAOIs随即跟上，因为此类药物可升高5-HT、NE及DA水平，这一多重作用机制使得MAOIs成为那些对TCAs的NE能效应无应答的患者的又一治疗选择。

    非选择性MAOIs（同时抑制MAO-A及MAO-B）包括苯乙肼、异卡波肼及反苯环***。司来吉兰有时被划归为选择性MAOIs,因为该药在低剂量时仅抑制MAO-B;然而，被批准用于治疗帕金森病的司来吉兰在如此低的剂量下可能并不具有抗抑郁功效。此类药物可抑制MAO-A代谢5-HT、NE、DA及酪胺，抑制MAO-B代谢***、DA及酪胺，这种抑制作用可能造成肠道内的酪胺无法被降解，进而导致特殊的作用。因此，使用MAOIs的患者须遵循低酪胺饮食，避免使用成熟干酪、大豆制品、啤酒及某些特定的酒类。然而，使用司来吉兰透皮贴剂无须规避上述饮食禁忌。

    鉴于可能导致5-HT综合征，具有较强5-HT能效应的药物禁止与MAOIs联用。5-HT综合征由5-HT水平过高引起，主要症状包括腹痛、腹泻、出汗、无精打采、震颤、精神状态改变及心血管休克。MAOIs的镇静效果总体弱于TCAs,常见副作用包括低血压、体重增加、性功能障碍、头痛及失眠。

    尽管存在饮食及药物联用禁忌，MAOIs对于那些对其他类型抗抑郁药应答不佳的患者非常有效。治疗优先级方面，MAOIs通常在TCAs之后；然而，对于非典型抑郁，MAOIs可在TCAs之前使用：前者针对此类患者的疗效优于后者。非典型抑郁的主要表现为心境反应性、灌铅样麻痹、对拒绝的过度敏感，以及体重、食欲及睡眠增加。

    新型抗抑郁药

    NE及DA再摄取抑制剂（NDRIs）

    ★ 几无5-HT能效应，主要抑制NE及DA再摄取，但效应较弱；★ 无性功能副作用。

    唯一一种获FDA批准治疗MDD的NDRI为安非他酮，该药于1985年被首次引入市场，为最早问世的新型抗抑郁药。安非他酮速释制剂每天需服用3次，且惊厥风险较高，因而自动撤市，但随后以缓释剂的新剂型回归市场，最大剂量为450mg/d,这也降低了惊厥风险。安非他酮几无5-HT能效应，主要抑制NE及DA再摄取，但上述效应均较弱，其代谢产物被认为与抗抑郁疗效相关。

    安非他酮的副作用包括头痛、头晕、恶心、口干、失眠及瘙痒；该药无性方面的副作用，很大程度上是因为该药不抑制5-HT再摄取，对于那些使用SSRIs出现显著性功能障碍的患者而言，该药可作为替代治疗的选择。

    选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）

    ★ 一线抗抑郁治疗中的一线药物；

    ★ 选择性抑制5-HT再摄取，疗效确切，耐受性良好；★ 主要用于病情相对较轻的患者，治疗严重抑郁的疗效不及TCAs.

    作为第一种SSRIs,氟西汀于上世纪八十年代末首次引入市场。进入21世纪，此类药物已成为使用最为广泛的一类抗抑郁药。在大部分诊疗流程中，SSRIs均为一线中的一线药物。此类药物包括西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林及氟伏沙明，但氟伏沙明并未被FDA批准治疗MDD.顾名思义，SSRIs选择性抑制5-HT再摄取。除了已经得到充分验证的抗抑郁疗效外，此类药物已成为多种焦虑障碍的一线治疗药物，这一点对于抑郁共病或继发焦虑障碍患者尤为受用。

    SSRIs相关副作用包括体重增加、口干、恶心、头痛、睡眠问题及性功能障碍。尽管存在上述副作用，但SSRIs过量时的安全性优于TCAs,相比于TCAs及MAOIs使用更为容易及安全。由于作用机制较为简单，SSRIs的耐受性相当好；在大部分患者中，SSRIs起始剂量即为有效剂量。这一点与TCAs及MAOIs形成鲜明对比：后者必须逐渐滴定至治疗剂量。

    与传统抗抑郁药不同，SSRIs常用于症状相对较轻的抑郁患者。对于严重抑郁患者，TCAs类抗抑郁药氯米帕明的效果优于SSRIs.

    5-HT/NE再摄取抑制剂（SNRIs）

    ★ 与TCAs类似，属于双通道药物，但选择性更高，因而耐受性更佳；★ 针对严重抑郁患者，文拉法辛的疗效弱于某些TCAs,但可能优于SSRIs;★ 具体SNRIs的疗效是否优于SSRIs,目前仍存在争议；获FDA批准治疗抑郁的SNRIs包括文拉法辛、去甲文拉法辛、度洛西汀及左旋米那普仑。与TCAs类似，SNRIs属于双通道药物，但选择性更高，进而在保留治疗效应的同时减少了不良反应。度洛西汀和文拉法辛的NE再摄取抑制效应可能弱于某些TCAs,进而导致前两种药物在治疗严重抑郁时不如TCAs有效；然而，针对此类抑郁患者，文拉法辛的疗效仍优于SSRIs.SNRIs的副作用与SSRIs类似。

    尽管SNRIs类研发的发生点在于在SSRIs的基础上增加一种MOA以增强抗抑郁疗效，但至于这一目标究竟是否真的实现了，目前人们仍争论不休。其中一部分原因在于，我们难以确定新增加的NE能效应何时开始起效。证据提示，SNRIs平均而言略优于SSRIs,但证据效力在不同SNRIs中并不等同。如前所示，不同的抑郁症状可能对不同的抗抑郁药应答更好（病例2）；例如，SNRIs可能更适用于存在显著疼痛症状的患者，而度洛西汀已被批准治疗多种疼痛相关的适应征。

    多机制抗抑郁药

    此类抗抑郁药可调控不同受体，包括米氮平、曲唑酮、萘法唑酮、维拉唑酮及沃替西汀。除米氮平之外，其他药物均在5-HT再摄取抑制的基础上叠加了其他作用机制。

    米氮平有时被称为“NE/特异性5-HT能抗抑郁剂”（NaSSA）。该药并非再摄取抑制剂，其5-HT及NE能效应来自继发机制。作为一种强效抗组胺药，米氮平是新型抗抑郁药中镇静效果最强的，可导致体重增加及日间嗜睡。

    与米氮平不同，曲唑酮及结构与之类似的萘法唑酮均为较弱的5-HT能再摄取抑制剂，可阻断5-HT2A及2C受体，被归类为5-HT拮抗/再摄取抑制剂（SARIs）。曲唑酮及萘法唑酮均具有较强的镇静效应，其他常见不良反应包括恶心、头晕、便秘及视物模糊。目前，低剂量（25-100mg）曲唑酮常被超适应征应用于镇静，但在剂量较高（150-600mg/d）时，该药是一种有效的抗抑郁剂。

    由于性副作用风险低及良好的睡眠效应，萘法唑酮一度被广泛使用。然而，该药在今天已极少使用，原因在于其肝毒性。

    除5-HT再摄取抑制外，维拉唑酮还可部分激动5-HT1A受体。该药的副作用包括轻度腹泻及恶心；相比于其他抗抑郁药，该药体重增加及性功能障碍发生的风险较低。

    沃替西汀是一种5-HT再摄取抑制剂，同时对于5-HT1A/1B、5-HT3、5-HT7受体具有复杂的效应，进而可能有利于存在认知症状的抑郁患者。总体而言，上述药物为不能耐受SSRIs及SNRIs的患者提供了有用的替代治疗选择。

    病例2

    M女士，36岁，已婚育有2子女，平面艺术家及网站设计师，尤其心理治疗师转诊至精神科医生处。前者建议重新评估其心境障碍及治疗：治疗师认为M女士罹患复发性抑郁，还可能存在环形人格。

    M女士的**、抑郁及酒药滥用家族史阳性。其首次抑郁发作发生于16岁时，此后又至少出现过4次抑郁发作，其中包括2次产后抑郁。较早的发作对心理治疗及氟西汀可产生应答，但每次均出现复发，其中一次发生于她正在服用氟西汀40mg/d时。需要指出的是，她当时还被诊断为甲减，而T4治疗在一定程度上改善了其生活治疗，并阻止了体重的增加。氟西汀基础上联用安非他酮150mg/d bid之后，M女士的病情似乎有所改善，但随后却出现了惊恐发作、严重失眠及烦躁，最终导致联合治疗的中止。她继续坚持心理治疗，并在此后的若干年内保持了较好的状态，但在秋冬季，她仍能体验到轻度的抑郁。

    针对M女士的最近一次抑郁发作，治疗药物为文拉法辛缓释剂型，剂量为75mg/d;治疗仅2周，M女士即自感“显著改善”.然而，M女士的爱人打电话报告称，M女士表现得易激惹，睡眠少；在随后的复诊中，医生停用了文拉法辛。

    2个月后，M女士出现了精力及兴趣下降的表现。通过进一步询问，精神科医师发现，文拉法辛实际上导致了一次轻躁狂发作。

    M女士最初表现为复发性抑郁，且在服用足量抗抑郁药的情况下复发。然而，M女士也的确表现出一些双相抑郁的特质：首次重性抑郁发作年龄小、环形气质、超过3次重性抑郁发作、抗抑郁药所致轻躁发作、产后抑郁及症状的季节性。精神疾病史及当前的症状显示，M女士的抑郁掺杂了轻躁特质。其最终的诊断为：双相障碍 II 型。

    M女士换用了一种心境稳定剂，联合心理治疗；对于双相障碍而言，上述治疗手段优于抗抑郁药。一些双相抑郁患者对抗抑郁药应答相当理想，但另一些人则可能发展为快速循环或在治疗过程中出现心境转相。与SSRIs及安非他酮相比，双通道的SNRIs及TCAs似乎更容易导致上述不愉快的结果。治疗抑郁时，临床医师必须始终评估躁狂及轻躁狂风险，以确认排除了双相障碍的可能；若抗抑郁药为治疗所必需，那么医生对于心境稳定剂预防止疗也应有所准备。

    结语

    很多抑郁患者存在难治性症状。通过考虑与患者特异性症状可能相关的单胺能通路功能异常，临床医师可以有针对性地选择5-HT、NE及DA的药物。不同的抗抑郁药种类与3种单胺通路的特异性改变相关，改变这些通路可能带来治疗获益，以及相应副作用。

    选择性较差的抗抑郁药可能带来耐受性问题，如TCAs及MAOIs,但上述药物对于那些对SSRIs及SNRIs应答不佳的一组患者有效。其他具有选择性机制的药物可能对包括失眠、认知问题及性功能障碍在内的问题具有独到的优势。临床医师有望通过考虑抗抑郁药的MOA解决旷日持久的战斗。

    文献索引：Thase ME et al. Choosing medications for treatment-resistant depression based on mechanism of action. J Clin Psychiatry. 2015 Jun;76（6）：720-7. doi: 10.4088/JCP.14052ah2c.