一般而言，若抑郁患者对至少两种不同类型抗抑郁药足量足疗程治疗应答欠佳，即被视为难治性抑郁。尽管在临床试验中，抗抑郁药的疗效总体相仿，但这些药物不同的作用机制（MOA）决定了其针对不同症状患者的疗效的好坏。为帮助难治性抑郁患者获得更好的转归，不同种类抗抑郁药的MOA也应加以考虑。

    MOA的重要意义

    抑郁是一种异质性很强的疾病，不同亚型抑郁的病因学可能存在差异，所影响的脑区也有所不同。与此同时，抗抑郁药也可通过不同的途径影响大脑。了解不同抗抑郁药所影响的通路，有助于提高临床医师治疗难治性抑郁的能力。

    所有抗抑郁药均存在安慰剂效应，临床实验中其比重约为30-40%.除此之外，其MOA决定了具体每种抗抑郁药可能对哪些特定患者群体疗效更佳。抗抑郁药的副作用同样与MOA有关，而副作用也同样可能为我们所用。例如，镇静副作用或有助于帮助那些睡眠困难的患者。

    单胺通路是一个好的开始。很多传统抗抑郁药通过增强5-HT及NE能传递，与抑郁病因学通路发生相互作用，进而发挥疗效。具体而言：

    ★ 主要调节5-HT能的药物：有助于减弱过度的负性情感反应；★ 主要调节NE能的药物：有助于改善积极情感、精力及注意集中；★ 主要调节DA能的药物：目前尚无此类抗抑郁药，但DA对于驱力、犒赏及动机关系具有重要影响。

    目前，大部分抗抑郁药主要作用于5-HT及NE能，而对DA能传递仅有间接作用，这或许可以解释为什么动机及**受损常成为抑郁残留症状。可同时抑制三种单胺的抗抑郁药，包括DA,或许可以提供较传统抗抑郁药更为理想的抗抑郁功效，尤其是非典型抑郁及带有忧郁特质的抑郁患者。此类药物目前正在研发之中。

    VMPFC:腹内侧前额叶皮质 Hy:下丘脑 NA:伏隔核 PFC:前额叶皮质 DLPFC:背外侧前额叶皮质单胺假说

    经典的单胺假说指出：当单胺活性正常时，个体无抑郁表现；但如果5-HT及NE水平下降，抑郁症状即表现出来。因此，抗抑郁药可通过升高突触间隙单胺浓度而改善抑郁症状。

    而目前的单胺假说指出，脑内DA、NE及5-HT受体改变可导致抑郁；特别指出，受体浓度过高可导致抑郁。

    经典单胺假说诞生于人们意识到DA、谷氨酸及特定神经肽在抑郁中所扮演的角色之前。由于最初的抗抑郁药可提高或修复NE及5-HT水平，上世纪60年代及70年代早期，人们认为抑郁的病因已被发现，因而乐观情绪弥漫。然而目前，人们发现抑郁的机制远比预想复杂，单胺假说也并不能很好地解释抗抑郁药的起效。不过，三种关键单胺通路仍值得研究，因为其与MDD症状存在潜在联系。

    多巴胺（DA）

    DA与警戒性、警觉、驱力及动机相关。理论上讲，那些主要表现为动机及兴趣下降的患者可能存在多巴胺能缺陷。伏隔核活动下降可能导致个体出现淡漠，而这一生理状况可能是持续的、难以解决的应激的产物；换言之，如果个体持续面临看上去难以解决的重大问题，而不对其加以解决的后果是严重的，那么个体即没有寻找乐趣或犒赏活动的即刻需要。

    一些抗抑郁药对DA能的作用强于其他药物。在传统抗抑郁药中，单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）的多巴胺能效应最强，因为此类药物可减少突触DA的降解。新型抗抑郁药中，安非他酮的多巴胺能效应最强，但PET成像却显示，该药的多巴胺效应相对比较温和。SNRIs类药物文拉法辛在很高的剂量下具有轻度的DA能效应，而SSRIs类药物舍曲林在高剂量下也可抑制DA能再摄取。若希望强调DA能效应，则需要联用神经**或第二代抗精神病药，例如低剂量的阿立哌唑。

    去甲肾上腺素（NE）

    NE与精力下降及注意力集中问题相关。NE减少，尤其是前额叶皮质处的NE减少，可能导致警觉性、注意力集中、决策及信息处理方面的问题。上述症状可见于ADHD及抑郁患者中。

    多种药物可以升高NE水平。三环类抗抑郁药（TCAs）主要作用于NE能；对于大部分TCAs而言，其对NE再摄取抑制的选择性高于5-HT.新型抗抑郁药中，安非他酮及SNRIs具有NE能效应。

    5-羟色胺（5-HT）

    存在5-HT功能异常的患者可能表现出悲哀、伤感、罪恶感或**倾向。5-HT能通路与NE能位于同一位置。存在强烈负性情感的患者可能存在5-HT能低下，进而无法发挥对负性情感的抑制作用。

    很多药物可增强5-HT能活性，最常使用的一类药物为SSRIs.

    病例1

    P先生，69岁，丧偶，因失眠、坐立不安、易激惹、体重下降、注意力难以集中及便秘于初级保健医生处就诊。他一方面否认存在**观念，而另一方面却又在询问是否还值得活下去，因为他在做生意时犯了一个错误，导致其损失了10万美元。他的子女确信这一事件导致了其父亲的心境改变，尽管他其他的生意进展顺利。P先生目前处于对立、消极和愤怒的状态。

    P先生无精神疾病史，也未表现出显著的躁狂、焦虑障碍、进食障碍或物质使用障碍。他的状况满足DSM-5重性抑郁诊断标准，但对于一种常用SSRI及一种常用SNRI足量足疗程治疗无应答。在转诊至精神科医师处、去甲文拉法辛滴定至200mg/d后，P先生的病情仍无显著改善，医师随即加用了米氮平，并滴定至45mg/d.

    复诊时，P先生表现显易激惹及紧绷，持续诉说其过往的经济失败、需要自己承担的药费及便秘问题。精神科医师怀疑其可能掺杂有妄想信念，随即停用米氮平，加用了低剂量的阿立哌唑。

    阿立哌唑5mg/d及10mg/d时对P先生的帮助微乎其微；然而，一加量至15mg/d,P先生即显得不再那么紧张和焦虑，睡眠也得到了改善。加量至20mg/d时，他承认自己“在经济生活方面并没有那么失败”,“单笔生意损失并不代表着彻头彻尾的失败”.他认识到自己有足够多的钱，完全可以安然退休，无后顾之忧。他不再抱怨自己的消化道及药费问题。数周后，P先生的症状消失，此时用药方案为去甲文拉法辛200mg/d+阿立哌唑20mg/d.

    在阿立哌唑加量至治疗精神病的剂量之前，P先生的抑郁对治疗始终无应答。从临床角度而言，他确实存在一些难以被事实所驱散的固着信念，其最终诊断为MDD重度发作，伴精神病性特质。P先生最初看起来是一个难治性抑郁病例，但对阿立哌唑增效治疗应答相当理想，而阿立哌唑是针对其精神病性妄想而使用的。如果更早地将患者认知层面上的问题定性为精神病性症状，P先生的症状或许可以得到更快的缓解。

    治疗过程中，两种抗抑郁药可通过不同机制升高NE及HT水平，但对P先生而言并不足够：他所罹患的可能是一种特殊的情感障碍形式，对抗抑郁药治疗较少产生应答。事实上，对于P先生而言，阻断D2受体以消除抑郁中的精神病性组分，而非激活DA能，是获得较为完全的抗抑郁效应的必由之路。

    目前，尚无第二代抗精神病药被专门批准治疗MDD伴精神病性特质。然而，从上世纪80年**始，我们已经知道，此种MDD对包含有抗精神病药的治疗方案应答更佳，优于抗抑郁药单药治疗。本例患者对SRIs单药治疗应答不佳，提示5-HT能异常并非其抑郁的主因，也必然不是其精神病的病因。因此，其精神病在理论上与其边缘系统DA活动增强相关。

    文献索引：Thase ME et al. Choosing medications for treatment-resistant depression based on mechanism of action. J Clin Psychiatry. 2015 Jun;76（6）：720-7. doi: 10.4088/JCP.14052ah2c.