“车王”舒马赫滑雪意外导致长期昏迷，使“植物人”再次成为话题。随着交通事故及其他各种意外脑损伤的增加，我国每年新增严重意识障碍患者超过10万人，给家庭和社会带来巨大痛苦和经济负担。但该疾病目前无有效预测及治疗手段，是当今世界医学难题之一。近年来，随着神经影像及电生理学的进展，发现部分意识障碍患者存在不易被常规方法发现的意识活动，带动了对意识障碍治疗的研究。促进意识障碍患者意识恢复的药物研究近年来已取得一些进展，这有助于规范和改进目前的药物治疗方法。

    定义变迁及分型细化

    1972 年，Jennett 将各种原因导致脑损伤的患者出现觉醒而未清醒的状态定义为持续性植物状态（PVS）。1994 年， 美 国 PVS多学科研究组定义：患者完全丧失对自身和周边环境的认知、丧失语言理解和表达能力、二便失禁、有睡眠-觉醒周期、下丘脑及脑干自主神经功能完全或部分保留，这种状态持续1个月以上可诊断为持续性植物状态。2002年，Giacino将具有间断但明确意识行为的患者从PVS中分离出来，定义为微意识状态（MCS）。目前将PVS和MCS统称为意识障碍。根据意识障碍患者损伤特点，分为弥漫性及多灶性损害，但病理生理原因仍不明确。

    常用治疗药物作用机制

    大脑正常情况下经需氧途径合成单胺类递质。多巴胺对认知、运动、记忆、情绪调节十分重要；去甲肾上腺素对觉醒起重要作用；5-羟色胺在调节焦虑、抑郁情绪上发挥作用。意识障碍患者的这些单胺类递质功能受损，可能与递质耗竭或递质作用区域受抑制有关。意识障碍 后期递质水平获得部分复原，但在一些重要区域仍处于抑制状态而导致意识无法恢复，外源性补充相关递质或终止其异常代谢将有所帮助。

    意识障碍治疗药物研究主要依据两个主要神经递质轴：氨基酸轴（谷氨酸和 γ- 氨基丁酸）和单胺酸轴（多巴胺 / 肾上腺素和5- 羟色胺）。脑损伤早期产生大量兴奋性氨基酸（谷氨酸），同时为减少氧耗，抑制性神经递质 γ- 氨基丁酸分泌使大脑工作处于抑制状态，导致意识出现障碍。脑损伤后期，谷氨酸在缺氧及低葡萄糖的情况下逐渐停止产生，γ- 氨基丁酸在缺氧及谷氨酸原料匮乏时也终将耗尽。为应对低氧 / 能供，大脑需维持低水平代谢，γ- 氨基丁酸受体呈现超敏感状态，使低水平的 γ-氨基丁酸即可维持脑的低活动水平，这一状态称为神经休眠，在意识障碍 患者中非常多见。

    常用药物有几类（图 1）。
 

    唑吡坦  唑吡坦是咪唑吡啶类催眠剂，在正常水平时可增强 γ-氨基丁酸的作用，对脑损伤后的休眠状态有唤醒作用。脑损伤后，γ- 氨基丁酸受体结构变化致使细胞代谢离子传导停止、细胞功能丧失。而唑吡坦高选择性结合受体后会通过磷酸化过程迅速改变异常受体结构，终止异常代谢，使脑细胞复苏。

    实践已证实唑吡坦对脑血流灌注及神经网络兴奋性有影响，临床症状的改善可由客观量表评估。其特点为起效时间快速，可在口服后30 min起效。部分患者服用唑吡坦 5——10 mg后可出现 3——4 h的意识好转或认知、运动功能改善，每日给药可重复这种效果。另一方面，一些研究结果显示，唑吡坦的作用并非普遍有效，治疗效果与个体敏感程度有关，而与剂量关系不明确。

    巴氯芬  巴氯芬是 γ- 氨基丁酸类似物，巴氯芬泵长期鞘内给药可解决血脑屏障问题，用于治疗肌张力障碍、中枢性疼痛或强直等。意识障碍 患者多伴严重去皮层强直，巴氯芬泵治疗对意识障碍的改善引起了广泛重视。其机制与脊髓 γ- 氨基丁酸神经元系统有关但仍不明确。已有一些证据表明，巴氯芬泵能使 意识障碍 患者意识状态呈稳定、不同程度的提高，特别是脑外伤患者。低意识水平伴早期严重而持续的自主神经、肌张力障碍者预后较差。

    金刚烷胺  金刚烷胺是间接多巴胺受体激动剂，可改善帕金森病患者的症状。对 意识障碍 的促醒机制为增强多巴胺神经递质依赖的黑质纹状体、中脑边缘及额叶纹状体环路系统的神经传递，这些区域负责调节觉醒、发动及注意功能。

    临床研究表明，金刚烷胺可对脑外伤后 意识障碍 患者的意识状态、进一步觉醒以及认知功能有所改善。起始治疗剂量为100mg、2次/d,最快于两周内增至 200mg、2次/d.剂量200——400mg 较安全。

    哌甲酯  哌甲酯对 MCS 及更高意识水平患者的注意及认知功能有改善作用。功能磁共振成像及PET 等技术发现患者 Glasgow昏迷评分的提高以及用药后顶叶中后部皮层等脑回代谢水平提高相关，后者为意识神经网络的一部分。每日平均剂量为10mg,通常分2次口服。

    左旋多巴及溴隐亭  左旋多巴对PVS及MCS患者的促醒作用有少数报道，主要针对伴帕金森症状，或磁共振 T2 加权成像显示多巴胺能通路高信号病变的患者，即左旋多巴可能仅对 PVS 及 MCS的特定亚群有效，而非所有患者。溴隐亭早年即应用于颅脑损伤所致认知及意识障碍，用于外伤伴帕金森病的患者不仅能改善运动障碍，而且能改善认知功能。

    结语

    针对 意识障碍 患者意识恢复的药物研究近年来有一些热点，包括谷氨酸 /γ- 氨基丁酸轴药物如唑吡坦、巴氯芬，多巴胺能药物金刚烷胺等。这些药物安全性相对较好，对一些敏感个体的症状改善已得到核医学及电生理检验证实，而对非敏感个体可能毫无改善。弥漫性或局灶性脑损伤患者对药物的反应未有相关对比评估。其他药物虽在临床上使用，但疗效和安全性未经证实。

    在治疗过程中应注意：

    （1）对意识障碍的规范评价，包括客观量表（CRS-R、DRS、GOS）等的使用及标准化床旁评估，将有助于明确药物适应症及疗效观察；

    （2）可通过功能磁共振成像、 PET-CT 等技术了解患者意识网络的存留情况、判断预后，并进一步明确用药症状改善 - 脑灌注或脑代谢的相关性；

    （3）研究药物敏感群体的病理生理特点，从而实现个体化用药。