肠内营养因其更符合生理，并能改善患者免疫状态，保护肠黏膜屏障以及应用方便、价格低廉等优点而被临床广泛应用。近年研究表明，在营养配方中添加特殊营养素，如谷氨酰胺、精氨酸、ω-3多不饱和脂肪酸（ω-3 poly-unsaturated fatty acid，ω-3 PUFA）、膳食纤维或核苷酸等，组成具有免疫药理作用的营养制剂，在提供能量的同时可调控机体免疫反应，避免有害或过度的炎症反应、保护肠屏障功能、促进创伤愈合，此称为免疫营养[5-6]。应用含上述一种或几种营养素的肠内营养剂进行肠内营养治疗的方式被称为免疫肠内营养。本文结合文献就免疫肠内营养的临床应用及评价讨论如下。

    一、免疫营养素的种类及作用机制

    1. 谷氨酰胺：谷氨酰胺是一种条件必需氨基酸，占体内游离氨基酸池的60%以上，是嘌呤、嘧啶、核酸及蛋白质等合成的前体，也是肠黏膜上皮细胞、淋巴细胞和巨噬细胞等增殖活跃细胞的重要能量来源。其在保护肠黏膜屏障功能、防止肠源性感染、酸碱平衡调节和机体抗氧化应激等方面均具有重要意义。在创伤、大手术等应激下，机体对谷氨酰胺的摄取利用增加，谷氨酰胺缺乏，可导致免疫功能下降，肠黏膜通透性增加，继发细菌移位、全身感染等严重并发症，此时肌肉等组织加速释放谷氨酰胺入血，作为“应激信号”激活相关基因，发挥细胞保护和免疫调节作用。

    2. 精氨酸：精氨酸是一种有多种生理和药理作用的条件必需氨基酸，通过精氨酸酶途径，参与尿素和鸟苷酸以及多胺、脯氨酸等物质代谢，在DNA复制、细胞周期调控等方面发挥重要作用；通过一氧化氮合成酶（神经元型、诱导型和内皮型）催化生成NO，参与组织血管扩张，维持血流通畅并调控机体免疫反应。精氨酸还可促进蛋白质合成及组织修复，改善机体细胞免疫、体液免疫和代谢反应，促进创伤愈合，降低感染发生率。

    3. ω-3 PUFA：ω-3 PUFA属于人体必需脂肪酸，主要来源于海洋鱼油，与大豆等植物油来源的ω-6 PUFA作用相反，ω-3 PUFA可置换细胞膜磷脂中的花生四烯酸（AA），减少AA代谢产物的生成；还可与AA竞争脂过氧化酶并抑制磷脂酶的活性，减少白三烯B4（LTB-4）、前列腺素E2（PGE-2）及炎性介质生成，发挥抗炎和免疫调节作用。ω-3 PUFA也可通过改变信号传导过程，控制炎症反应过程中相关基因的表达，调节黏附分子表达等来调节免疫功能。

    4. 膳食纤维：膳食纤维是指不能被人体消化的可食碳水化合物及其类似物，包括多糖、低聚糖、木质素或与之相结合的植物成分。这些物质不能被小肠消化吸收，但在大肠中可全部或部分发酵。膳食纤维的主要作用有：降低粪便通过时间并增加粪便量；促进结肠黏膜细胞增殖，改善肠屏障功能[8]；调节肠道pH值，改善双歧杆菌等有益菌的繁殖环境；降低血总胆固醇和餐后血糖、改善胰岛功能；并可改善水电解质平衡和矿物质生物吸收及利用。

    5. 其他：
    （1）核苷酸：是DNA 和RNA 的基本组成单位，不仅是遗传物质的基础，而且在能量代谢、信号传导、磷脂的生物合成、酶活性的调控及免疫调节等方面都起着重要作用。
    （2）抗氧化剂如谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸、维生素E、C等，能改善机体抗氧化应激反应，防止脂质过氧化，改善机体免疫功能等。
    （3）微量元素如硒、锌、铜等，参与体内多种抗氧化应激酶和蛋白质的合成，并调节机体细胞免疫等功能。
    （4）牛磺酸可以增强机体的特异和非特异性免疫，保护心肌，改善血脂、血糖等代谢。
    （5）支链氨基酸等。

    二、微生态制剂及生态免疫肠内营养

    微生态制剂是指含有活菌、灭活菌、菌体组分及产物或仅含活菌体和死菌体的微生物制剂，包括益生菌、益生元、合生元三大类，主要作用是调整宿主微生态失调、维持微生态平衡，提高宿主健康水平，从而达到防病治病的效果。微生态制剂虽能改善肠道微生态，但增强全身免疫功能的能力有限。在免疫肠内营养基础上，添加微生态制剂增强营养支持效果，利用肠道内有益菌群的生物拮抗作用，减少致病菌过度生长，同时提高肠道细菌的酵解效能，改善肠道内环境，最终达到维护肠道微生态及肠屏障功能的目的，即为生态免疫肠内营养。临床研究证实，生态免疫肠内营养可减少术后感染等并发症的发生，并具有减少抗生素使用、缩短住院时间及ICU住院时间的潜力。

    三、免疫肠内营养的临床应用及评价

    免疫肠内营养不仅可以改善机体营养状态，而且可以调节机体免疫系统，控制机体过度炎症反应，改善患者预后，因而在临床应用也日益广泛，尤其是在外科大手术后、急性胰腺炎和危重症患者中的应用更具价值。

    1. 择期手术患者中的应用：免疫肠内营养可有效改善内脏蛋白合成，改善机体免疫状态，减少术后感染等并发症的发生，缩短住院时间。最近Klek等进行了一项前瞻随机对照双盲临床研究，选取305例术前存在营养不良的胰腺癌或胃癌择期手术患者进行术后肠内营养支持，结果表明应用免疫营养剂组与普通营养组相比，中位住院时间显著缩短，感染性并发症及总体并发症的发生率显著降低，并且免疫营养剂组的死亡率显著低于普通营养组，但在器官功能的改善及营养制剂的耐受性等方面，两组之间比较无显著差异。

    为研究免疫肠内营养支持对择期胃肠道大手术患者的影响，Cerantola等对1985年1月至2009年9月发表的21项随机临床对照研究（共2730例患者）进行Meta分析发现，无论术前还是术后应用免疫肠内营养支持，均可显著降低总体并发症的发生率，减少术后感染性并发症的发生，缩短住院时间，但对死亡率没有显著影响，在肠内营养的耐受性方面免疫营养制剂较普通营养制剂无明显差异，且免疫营养制剂所带来的费用的增高被并发症的减少和住院时间的缩短相抵消，建议对进行腹部大手术的所有患者围手术期进行免疫营养支持。针对择期手术患者开始应用免疫肠内营养的最佳时间，Marik等对接受择期手术的高风险患者（21项前瞻随机对照临床研究，共1918例患者，主要为上或下消化道恶性肿瘤患者）进行了一项Meta分析，发现单纯术前、术前及术后、单纯术后应用免疫肠内营养支持，均可显著降低继发性感染及手术切口并发症的发生率，缩短住院时间，尽管这一有益效果并不随免疫肠内营养的开始应用时间不同而改变，但免疫肠内营养的开始应用时间至少应从术前3 d（最佳为5～7 d）开始，并且持续应用至术后。

    随着基础及临床研究的深入，免疫营养制剂在择期手术患者中的应用逐渐达成共识，2006年欧洲肠外肠内营养学会的外科肠内营养指南推荐（A级），对择期胃肠道手术的患者术前应用免疫营养支持。择期手术患者免疫营养支持同样也被写入了2009年美国肠外肠内营养学会及重症医学会共同公布的指南中（A级）。

    2. 急性胰腺炎患者中的应用：营养支持在急性胰腺炎的治疗中起着举足轻重的作用，应用普通肠内营养制剂的早期肠内营养支持在急性胰腺炎治疗中的安全性，及其保护肠黏膜屏障、增强免疫等功能已得到证实。鉴于免疫肠内营养在改善机体代谢和免疫状态等方面的优越性，其在急性胰腺炎中的应用也逐渐增多。为明确适宜于急性胰腺炎患者的肠内营养制剂的最佳组成成分及其耐受性和安全性，Petrov等对20项随机对照临床研究（共1070例患者）进行了一项Meta分析，发现免疫肠内营养制剂的成分并不影响患者对肠内营养的耐受性，在患者死亡率和总体感染性并发症的发生率等方面也无差异，因此认为富含膳食纤维的营养制剂可安全应用于急性胰腺炎患者。并且免疫肠内营养或添加合生元的免疫肠内营养并不能改善患者临床预后，考虑由于肠内营养制剂的应用是逐渐递增的过程，在急性胰腺炎的治疗窗口期（发病后的最初2～3 d）内，免疫肠内营养制剂中免疫增强因子的量尚不足以改善患者的免疫反应有关。另一项Meta分析同样发现，添加谷氨酰胺、精氨酸和（或）ω-3脂肪酸的免疫肠内营养制剂，在急性胰腺炎住院患者死亡率、总体感染性并发症的发生率和住院时间等方面与普通肠内营养制剂组相比无显著差异。因此对适宜于急性胰腺炎患者的免疫营养制剂的成分仍需进一步探讨。

    3. 危重患者中的应用：危重症患者多伴有高分解代谢及免疫功能紊乱，进而导致机体营养不良及免疫抑制，改善危重症患者的营养状况并恢复其免疫功能是改善临床预后的重要措施。Beale等通过前瞻随机对照双盲临床研究发现，在伴有脓毒症的危重患者，添加谷氨酰胺、维生素C和E、β-胡萝卜素、硒、锌等成分的免疫肠内营养制剂可显著促进多器官功能的改善。Marik等对24项随机对照临床研究（共3013例患者）进行了一项Meta分析，发现在伴有SIRS、脓毒症及**S的ICU住院患者中，含ω-3脂肪酸的免疫肠内营养制剂可显著降低患者死亡率，减少继发性感染的发生率，缩短住院时间。但添加精氨酸的免疫肠内营养制剂，无论是否含有谷氨酰胺和（或）ω-3脂肪酸，与普通肠内营养制剂相比，对ICU住院患者及烧伤、严重创伤等危重症患者无明显益处。

    为更好地指导免疫营养制剂在临床的应用，加拿大、欧洲及美国等分别在循证医学的基础上，对择期手术、脓毒症、严重创伤、烧伤及急性肺损伤或急性呼吸窘迫综合征等不同患者群体，在谷氨酰胺、精氨酸、ω-3脂肪酸以及抗氧化剂等免疫营养成分的选择中给出了不同级别的推荐意见，而对于不符合指南中所限定标准的ICU患者，建议应用常规的肠内营养制剂。

    四、结语

    免疫肠内营养能更好地改善机体代谢，增强患者免疫功能，临床应用也逐渐增多，在危重患者、重度应激患者及择期大手术后患者的临床应用价值已得到肯定，但仍存在较多悬而未决的问题：如针对不同疾病群体如何选择最适宜的免疫营养制剂，营养制剂中各营养素的最佳组合方式及剂量，免疫营养治疗开始的最佳时间，生态免疫肠内营养中微生态制剂的选择等，都有待进一步研究。（免疫肠内营养的临床应用及评价 张长习，陈强谱，张兴元）