近年来高血压临床研究领域取得了丰硕成果。这些新的临床研究及荟萃分析在高血压治疗策略、血压目标值及药物选择等方面给我们带来新的观念和认识，本文对这些成果进行回顾，并提出一些展望，以期对临床实践中遇到的困惑有所帮助。现介绍高血压治疗策略的新证据和思考如下。

    一、高血压目标值和“J型曲线”

    以往高血压治疗指南指出，对于糖尿病及伴心血管高危因素的患者，血压至少应低于130/80 mm Hg。但是，近年来一些研究结果证实降压治疗中存在J型曲线，迫使我们重新审视高危患者的最佳降压目标。

    J型曲线指在高血压治疗过程中，随着血压逐步下降，患者获益不断增加，当血压降至某一水平（即J点）时，达到最大获益，继续降压将导致不良事件发生率增加。支持J型曲线现象存在最重要的研究包括VALUE、INVEST、ONTARGET、TNT以及ACCORD-BP试验等。在INVEST研究中以22 576例确诊糖尿病合并冠心病的高危高血压患者为基础进行事后分析，发现与其他患者相比，舒张压60～70 mm Hg患者组的主要终点发生率增高了近1倍，舒张压≤60 mm Hg组的主要终点发生率增高了2倍。TNT研究纳入10 001例冠心病患者，对不同血压水平与主要终点事件发生率之间的关系进行分析，结果与血压>130/70 mm Hg的患者相比，收缩压≤110 mm Hg患者的终点事件发生率增加3倍，舒张压≤60 mm Hg者终点事件发生率增加3.3倍；ONTARGET研究揭示：高危患者中，收缩压低于130 mm Hg所获得的益处主要源于卒中减少，心肌梗死及心血管死亡并未改善甚或增加；2010年公布了ACCORD-BP研究结果，该研究纳入4733例合并2型糖尿病的高危患者，比较强化治疗（收缩压目标值<120 mm Hg）与标准治疗（收缩压<140 mm Hg）对高危患者心血管预后的影响，结果尽管强化治疗可预防卒中发生（卒中发生率降低40%），却并不能降低复合终点事件的发生率。降压治疗中的J曲线现象引起广泛关注。

    基于上述研究，我们得出降压目标应个体化，合并糖尿病或冠心病的高危患者应注意J曲线现象；此外，缺血性心脑血管疾病的血压J点可能不同，对于卒中高危患者，强化降压或许更有利。由于糖尿病患者血压J型曲线的原因（血糖或血管病变）尚未明确，所以新发糖尿病与长期糖尿病患者的血压控制目标是否一致仍无定论。

    ESC/ESH 2009年指南修改强调：基于现有证据，审慎推荐将所有高血压患者的血压目标值控制在（130～139）/（80～85）mm Hg之间，并在这个范围内尽可能降低血压。

    二、血压变异——2010年高血压研究热点

    以往临床研究中，心脑血管事件是以血压平均值作为预测因子。然而，最近的研究显示，血压变异性是独立于血压平均值之外的心血管事件风险强预测因子。

    血压变异性是指一定时间内血压波动的程度，是体内神经内分泌动态调节综合平衡的结果。动脉弹性降低、血容量增加及神经内分泌调节功能减退可引起血压升高，出现病理性血压变异。通常表现为血压变异程度增大，如晨峰血压，但也可表现为生理性变异减小或消失，如夜间高血压。

    近年来，一些大规模临床试验显示血压变异性与脑卒中及冠状动脉事件发生有密切关联。INVEST研究发现在整个随访期间，血压达标时间越长，心血管事件风险越低。LIFE研究也证实，收缩压和舒张压的标准差（SD）是卒中的独立预测因子（SD每增加1 mm Hg，危险比分别显著增加2%和6%）。近期公布的ASCOT-血压变异性分析的结果显示，血压变异性高者的脑卒中风险是血压变异性低者的3.8～4.06倍。在5.5年的随访中，发现氨氯地平/培哚普利组的收缩压变异比阿替洛尔/苄氟噻嗪组小，这可能部分解释了在相同诊所血压降幅前提下两组临床获益的显著差别。Peter Sever指出：“平均血压对冠状动脉事件几乎没有预测作用，对卒中的预测作用很小；单次随访和24 h动态血压（ABPM）变异性都能够预测心血管结局；而5年的随访间血压变异性则为最强的心血管结局预测因素。”

    上述研究所带来的启示，使人们开始考虑各类不同的降压药物对血压变异性的影响。研究表明降压药物对血压变异性影响有差异。ALLHAT研究显示，不同治疗组间收缩压平均值无显著差异，但SD差异显著，氨氯地平组收缩压SD差异最小，卒中风险最低；赖诺普利组收缩压SD差异最显著，卒中风险最高。一项Meta分析回顾了389项研究中的平均收缩压SD数据和变异率（VR），计算用药患者个体间的血压变异的情况。结果显示，二氢吡啶类钙拮抗剂（CCB）和利尿剂可显著降低血压变异性，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）效果稍差，而β受体阻滞剂和α受体阻滞剂在降低血压变异性方面更差。

    高质量降压除了血压达标外，还要平稳控制血压，降低血压变异性。这将成为治疗高血压病的新的目标，药物间的差异势必会影响临床用药的选择。目前尚缺乏准确测量血压变异和评价血压变异的简单易行的方法。

    三、心律变异将成为高血压治疗新靶点

    Framingham研究显示，心律是心血管疾病及全因死亡的独立危险因素。目前冠心病、心力衰竭的目标心律是静息心律低于60次/min，但高血压患者的目标心律是否与心血管病患者的预后有关，尚存在一定的争议。

    2010年在HYPERTENSION发表了一个前瞻性研究，随机观察4065例未经治疗的高血压患者静息心律与心血管死亡率的关系，结果发现心律每增加1次/min，死亡率上升1%，心律增加5次/min者死亡率最高；与心律保持在较低水平的高血压患者相比，心律在较高水平者的全因死亡率增加78%。进一步分析发现在81～90次/min者死亡率最高（增高64%），61～70次/min组死亡率最低。本研究证实了静息心律是高血压患者发生心血管病的一个独立危险因素。

    心律如血压一样存在24 h动态变化，根据夜间心律均值较白天心律均值下降是否超过10%，将夜间心律值分为杓型心律和非杓型心律。Seo教授观察了256名高血压患者，研究发现相对于杓型心律，非杓型心律患者有更严重的靶器官损害，Iddo等研究证实，夜间心律水平，尤其是夜间非杓型心律是全因死亡的独立危险因素，血压和心律均为非杓型者预后最差。心律昼夜节律改变与心脑血管事件密切相关，夜间节律缺乏增加全因死亡的风险。

    我们应像关注血压一样关注心律，减慢心律并改善心律节律将成为高血压治疗新靶点。但运动、单纯减慢心律的药物（如伊伐布雷定）与β受体阻滞剂或非二氢吡啶CCB相比能否一样减低心血管死亡率等，均有待进一步研究证实。

    四、联合治疗方案的优化和简化

    高血压控制率低是全球普遍存在的问题。单药治疗只能使1/3的高血压患者血压达标，约2/3患者需联合治疗。如何优化治疗方案？

    既往有多项大型临床研究（HOPE、EUROPA和JIKEI HEART研究）已证实肾素-血管紧张素（RAS）抑制剂在联合治疗中的核心地位。近年来发表的研究为优化联合降压策略带来了更多启示。ASCOT-BPLA入选近2万例高危高血压患者，随机给予长效CCB（C，氨氯地平），必要时联合ACEI（A，培哚普利）或传统降压药物β受体阻滞剂（B，阿替洛尔），必要时联合噻嗪类利尿剂（D）治疗。结果表明，A＋C治疗组的降压幅度仅较B＋D治疗组高2.7/1.9 mm Hg，但前者对心脑器官的保护作用显著优于后者。另一大型试验ACCOMPLISH研究入组11 506例患者，随机给予贝那普利联合氨氯地平（A＋C）或氢氯噻嗪（A＋D）治疗。结果在两组血压控制无显著差异的基础上，贝那普利联合氨氯地平组主要终点事件较贝那普利联合氢氯噻嗪组显著减少20%，心血管死亡、非致死性心肌梗死、卒中复合终点发生率降低21%，心血管次要终点事件发生率降低17%。再次证实以RAS抑制剂为基础的联合治疗具有卓越的降压和器官保护疗效。另一项研究ONTARGET比较了雷米普利、替米沙坦及二者联合用药对预后的影响，结果三组主要复合终点及次要终点发生率均无显著差异，但联合用药会显著增加副作用及不良反应的发生。

    联合治疗必须遵循循证原则，对于心血管高危患者，ACEI联合ARB治疗有害而无益。2010年英国高血压学会（ASH）对于高血压联合治疗的推荐中建议，优选联合方案ACEI/ARB＋利尿剂/CCB，与RAS抑制剂＋利尿剂相比，RAS抑制剂与CCB的联合治疗使心、脑、肾等重要器官主要终点事件相对危险显著降低。

    总之，近年来的众多大型临床研究为高血压患者的降压治疗策略提供了新的证据和思路：即个体化制定目标血压和心律，降低血压和心律变异，优化联合治疗方案，改善预后。平稳降压、合适的降压幅度、合理的联合用药是临床获益的关键。随着临床研究进一步开展，将不断探索更优化的降压治疗策略以降低心血管事件。（高血压治疗策略的新证据和思考 南芳，吴永全）