前列腺癌是一种雄激素依赖性恶性肿瘤，雄激素去除是晚期前列腺癌的一线治疗方法，虽然初期疗效肯定，但经过18～20个月，疾病即进展为去势抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC），剩余的中位生存期只有1～2年。

    有证据表明，在血清睾酮达到去势水平的情况下，前列腺癌组织中的雄激素浓度仍有低水平的维持，足够激活雄激素受体（androgen receptor，AR）介导的信号转导途径和相关基因的表达。以往，前列腺癌组织中残余的雄激素被认为是来自肾上腺雄激素的吸收和转化，然而，近几年最新的研究提示，CRPC的转移癌灶能利用胆固醇或类固醇前体进行自身的雄激素生物合成。醋酸阿比特龙便是基于此机制研发的新药，Ⅰ、Ⅱ期临床试验表明其对晚期前列腺癌具有良好的疗效，应用前景广阔。本文浅谈晚期前列腺癌治疗的新靶点。

    一、前列腺癌的自然病程

    前列腺癌的发病过程可根具有否出现转移灶以及睾酮浓度处于去势或非去势水平而分为连续的几个阶段。针对每个阶段需要制订不同的医疗对策。对局限、早期前列腺癌的治疗主要是根治性前列腺切除术或放疗。雄激素敏感的晚期前列腺癌的标准治疗是应用促黄体生成素释放激素（luteinizing hormone-releasing hormone，LHRH）类似物或手术切除睾丸，单独或与抗雄药物联合，使睾酮浓度降低，该治疗初始能使血清前列腺特异性抗原（prostate specific antigen，PSA）下降，使肿瘤消退，但经过一段时间的静止期，血清PSA复又上升，提示AR重新被激活，表现为影像学上肿瘤的进展和相关症状的发展，此时前列腺癌过渡到终末阶段，称为CRPC。因为该阶段多数肿瘤仍依赖AR信号转导途径生长，故称之为雄激素非依赖性或激素难治性前列腺癌是不恰当的。基于多西紫杉醇的化疗可延长CRPC患者的生命，但随着疾病的进展，患者终将面临死亡。

    二、雄激素的合成与来源

    1.雄激素的合成：垂体释放的促黄体生成素（luteinizing hormone，LH）与睾丸中的LH受体结合后，使睾丸利用胆固醇合成睾酮。肾上腺也能合成雄激素，主要是脱氢表雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA）和雄烯二酮（androstenedione，AED）。

    雄激素的生物合成是从胆固醇穿过线粒体膜开始的，一旦胆固醇进入线粒体，即被碳链裂解酶CYP11A1转化成孕烯醇酮，Δ5-类固醇孕烯醇酮在17-羟化酶和17,20-裂解酶（均由CYP17A1编码）以及3β-羟化类固醇脱氢酶的作用下生成AED。在外周器官，AED被转化为睾酮，5α-还原酶将睾酮转化为双氢睾酮（dihydrotestosterone，DHT），在前列腺，DHT与AR结合后能够激活与细胞生长和存活相关的基因。

    2.前列腺癌组织是雄激素生物合成的第三个来源：睾丸并不是雄激素的惟一来源，去势能将血清中睾酮从大于10nmol/L的正常水平降低至约0.5nmol/L，却并不影响肾上腺雄激素的浓度。

    第三个雄激素的来源可能是肿瘤本身。正在接受雄激素去除治疗的CRPC患者的癌组织样本较未治疗的原发性前列腺癌组织样本含有更高浓度的睾酮。CRPC与局部前列腺癌相比，很多参与类固醇生成的酶被上调。这将在后面详细阐述。

    三、在去势情况下前列腺癌组织内的雄激素生成依然存在

    Montgomery等发现，手术去势后患者转移癌组织的睾酮水平比未治疗的性腺功能正常患者的原发前列腺癌组织明显增高；而且，与原发前列腺癌组织相比，CRPC转移癌编码类固醇生成的酶的基因表达发生改变。

    四、去势后前列腺癌组织残余雄激素的来源

    肾上腺雄激素在前列腺内的摄取和转化被认为是去势后前列腺癌组织残余雄激素最重要的来源。目前的问题是前列腺癌组织内的雄激素是否也来自孕酮、胆固醇或其他类固醇前体的重新合成。

    1.前列腺对肾上腺雄激素的利用：在早期一项研究中，Bruchovsky等将放射性标记的DHEA和AED对去势雄性大鼠给药，评价在给药60min后前列腺的代谢产物。在DHEA给药后，大约1%和8%的放射性分别在睾酮和DHT中发现，在AED给药后有2%和12%的放射性分别在睾酮和DHT中发现。Schiller等制作DunningR3327前列腺癌模型，对去势雄性大鼠给肾上腺雄激素后能增加肿瘤组织DHT水平，刺激肿瘤的生长。Klein等评估了前列腺癌原发灶和淋巴结转移灶的肾上腺雄激素和类固醇的代谢活性，证实原发灶和转移癌灶均具有将肾上腺雄激素代谢为DHT的能力。

    2.前列腺癌雄激素的重新合成：Montgomery等最近报道，CRPC患者类固醇生成早期的关键酶CYP17A表达上调，提示CRPC具有利用孕酮作为雄激素合成前体的能力。

    前列腺癌雄激素的重新合成可能存在两条途径。在经典途径中，C21-类固醇如孕烯醇酮和孕酮先被CYP17A酶相继羟化和水解转化成C19-类固醇DHEA和AED，然后被HSD17B和SRD5A的活性转化成睾酮和DHT。在CYP17A和SRD5A均表达的生成类固醇的组织中，存在另一条生成DHT的途径是可能的，被称为秘密途径，在秘密途径中从类固醇到DHT的合成过程绕开了中间媒介AED和睾酮，C21-类固醇先被SRD5A催化，然后被CYP17A和HSD17B催化。合成的人CYP17A显示了比裂解经典的底物17α-羟孕烯醇酮或17α-羟孕酮更强有力的裂解5α-还原孕酮的活性，如此，前列腺癌组织中增高的SRD5A1活性联合CYP17A的表达可能事实上通过秘密途径促成了雄激素的重新合成。

    五、随时间的进展，CRPC细胞能产生在低雄激素水平下生长的能力

    前列腺癌细胞在雄激素去除的环境中发展了多种途径以存活和发展，其中至关重要的一条途径是形成利用极低水平的雄激素生长的能力，该能力的形成有以下三种可能机制：

    （1）AR表达上调，使得配体结合增多，这很可能是基因突变或在雄激素去除的选择压力下扩增的结果。

    （2）AR对雄激素的敏感性增高。Gregory等证明复发的前列腺癌对DHT生长促进作用的敏感性增高，其AR稳定性增加、在细胞核的定域化增强，刺激“雄激素非依赖”细胞生长所需的DHT浓度比“雄激素依赖”细胞低4个数量级。

    （3）前列腺癌细胞自身合成雄激素。

    六、CYP17抑制剂醋酸阿比特龙临床试验进展

    CYP17A是雄激素合成途径中的一个关键酶，能够把孕烯醇酮和孕酮转化为弱雄激素DHEA和AED，在秘密途径中也发挥重要的催化作用。阿比特龙是一种孕烯醇酮衍生物，是CYP17A的一种选择性、高亲和性、不可逆抑制剂。醋酸阿比特龙能够提高口服生物利用度。

    在用醋酸阿比特龙治疗21例CRPC患者的Ⅰ期临床试验中，血清睾酮、DHEA、AED分别从治疗前的0.25nmol/L、10.0nmol/L、1.2nmol/L降至小于0.03nmol/L、3.0nmol/L、0.07nmol/L，并且持续4个月以上，无快速耐受性产生。PSA下降≥30%、50%、90%的患者分别为14例（66%）、12例（57%）、6例（29%），且持续时间为69～578d。Ⅰ期临床试验证实醋酸阿比特龙的CYP17阻断作用是安全的，能显著抑制CRPC肿瘤的活性，并证实CRPC仍普遍依赖配体激活的AR信号转导途径生长。

    应用醋酸阿比特龙治疗多西紫杉醇治疗后的CRPC患者的多中心、二阶段Ⅱ期临床研究中，47例入组，PSA下降≥30%、50%、90%的患者分别为32例（68%）、24例（51%）、7例（15%），可进行独立的放射学评估的患者中有27%（8/30）对治疗有反应，到PSA进展的中位时间是169d。对34例患者进行了循环肿瘤细胞（circulatingtumorcell，CTC）计数，34例患者有27例（79%）CTC基数≥5,27例患者中有11例（41%）CTC从≥5降至＜5，有18例（67%）在用醋酸阿比特龙治疗后CTC下降≥30%。醋酸阿比特龙对多西紫杉醇治疗后的CRPC患者显示了显著的抗肿瘤活性。醋酸阿比特龙联合泼尼松治疗多西紫杉醇治疗后CRPC患者的多中心Ⅱ期研究也显示了显著的疗效，并且盐皮质激素相关毒性如高血压和低血钾的发生率在加用小剂量泼尼松后显著降低。

    七、总结与展望

    对雄激素生物合成途径，特别是前列腺癌细胞雄激素重新合成机制的认识，使我们对晚期前列腺癌的治疗有了新的靶点。醋酸阿比特龙作为CYP17A的一种选择性、高亲和性、不可逆抑制剂，其Ⅰ、Ⅱ期临床试验证实对CRPC具有显著的抗肿瘤活性，这表明研制以类固醇生成中的关键酶为靶点的新药对改善CRPC患者的预后有重要意义。随着我们对AR生物学及雄激素生物合成机制认识的不断深入，将会设计出更多的药物以延缓或阻止CRPC的进展。（晚期前列腺癌治疗的新靶点）