线粒体病（mitochondrial disease）是指线粒体DNA的缺陷所造成的疾病，包括线粒体DNA的重复、缺失及点突变。线粒体DNA缺陷的遗传方式非常特殊，是母体对子代的垂直遗传，不受子代性别的影响。这是由于受精卵的全部线粒体DNA来自卵细胞，精子不提供任何线粒体。线粒体DNA缺陷的另一个特点是不同家系之间、不同个体之间的临床表现可以有很大差异。造成这种变异的原因很多，例如细胞内发生DNA突变的线粒体数量与正常线粒体数量的比例。只有当含有突变DNA的线粒体超过一定数量时，细胞功能的异常才能得以表达，这就是“阈值效应”（threshold effect）。在有丝分裂过程中，子代细胞内正常线粒体与DNA突变线粒体的比例不仅可能与亲代细胞不同，而且两个子代细胞之间也不相同。子代细胞之间线粒体的差异，造成不同组织的细胞之间有线粒体成分的差异，因此同一家系的不同个体，由于各种组织受累程度的不同，其临床表现就可能有不同。

    线粒体内侧膜上的呼吸链由复合体I、II、III、IV、V组成，每一复合体均为一种酶（辅酶Q为复合体I、II、III间的穿梭物），由于呼吸链的各种酶蛋白分别由线粒体及核内DNA所编码，所以呼吸链的酶缺陷既可能有单基因遗传方式，又可能有非单基因遗传方式，呼吸链酶基因缺陷可造成许多器官功能异常。临床表现因此而十分多样化，对临床判断造成更大的困难。迄今线粒体病的种类仍在不断扩大，遗传方式也各不相同。目前还没有统一的线粒体病分类标准。一般将线粒体DNA的突变分成先天性和后天获得性两大类。先天性的线粒体DNA突变又包括原发干于线粒体的和继发于细胞核基因缺陷的两种。先天性原发于线粒体DNA突变的疾病既可能有家族遗传性，也可能是散发的。后天获得性线粒体病较常见，包括感染（如Reye综合征）、中毒（如1-甲基-4苯-1，2，3，6-四氢吡啶中毒）和药物（如Zidovudine）等因素均可致病。

    一、线粒体病的临床表现

    1.线粒体肌病
    起病大多早于20岁，从出生至成年均可发病。半数病儿有睑下垂或眼肌麻痹，1／4病儿肢体无力，1／4病儿有脑功能异常。随年龄增加，75％病儿有眼肌麻痹，50％病儿有肢体无力，33％病儿有视网膜色素变性，25％病儿有外周神经病。运动不耐受多于10岁左右发生，在一般活动后表现肌肉发紧、乏力、疼痛，但无痉挛及肌球蛋白尿。可伴头痛、恶心、呼吸改变及血中乳酸升高，可有全身肌无力。

    2.线粒体脑肌病
    可有多种临床表现，以下几种较多见：
    （1）线粒体脑病伴乳酸酸中毒及卒中（MELAS综合征）：
    该综合征已证实是由线粒体DNA的亮氨酸一tRNA基因部位发生点突变而致，可在患病家系中发现数个同胞均受累，由母系遗传。出生正常，多于3~11岁起病。在生后数年内仅表现为运动和认知功能的发育轻度迟缓，此后逐渐发现身材矮小和惊厥。癫痫发作可为部分性发作或全身性发作，智力低下进行性加重，有卒中样发作伴偏瘫，可两侧交替发生，同时可有偏盲、皮质盲等。其他表现有呕吐、感觉神经性听力丧失等⑴表现严重而长程的类偏头痛样症状和长程癫痫持续状态；患儿家族中可有糖尿病和耳聋者。随卒中样发作的次数增加，痴呆也进行性加重，本病预后很差。

    （2）Kearns－Sayre综合征：
    本病又称KSS，是由于线粒体DNA上特定部位的缺失所引起的，本病均为散发病例，所以被认为是线粒体DNA新发生的突变而致病。临床表型多样。诊断标准为三联症状（20岁前起病，进行性眼外肌麻痹和色素性视网膜炎）再加上以下症状中至少一种表现：心脏房室传导阻滞，小脑症状，脑脊液蛋白质含量超过1g／L。其他不列为诊断标准的临床表现还有痴呆、感觉神经性耳聋、内分泌异常（侏儒，糖尿病或甲状旁腺功能低下）等。本病预后很差，尤其在心脏受累时，即使安装心脏起搏器也不能改善心脏功能。

    （3）肌阵挛癫痫及破碎红纤维综合征（MERRF）：
    本病是由于线粒体DNA的赖氨酸tRNA基因上发生点突变而致，可呈家族性发病。病理改变为齿状核、下橄榄核的神经元消失、变性以及红核蒲肯野细胞和神经元的减少，大脑皮层和白质多不受累。从婴儿至成年均可发病。患儿出生后无症状，精神运动发育也正常，以后逐渐发生肌阵挛性癫痛痫和进行性共济失调，还有构音障碍和眼球震颤，个别病例有视神经萎缩，有些患儿表现有深感觉障碍和弓形足，需要与Friedreich共济失调鉴别。其他症状包括身材矮小、痴呆、末梢神经病、耳聋、内分泌功能异常等。发生全身强直阵挛或肌阵挛性癫痫，惊厥可因光、看电视等导致。病情进行性。全部患儿均有共济失调、意向性震颤和肌阵挛，却没有偏瘫和皮质盲，因此可与MELAS区别。

    （4） 亚急性坏死性脑脊髓病伴乳酸酸中毒：
    又称Leigh病，目前至少已证实有三种遗传性生化缺陷可引起Leigh病：
    ① 丙酮酸脱氢酶复合物的缺乏；
    ② 细胞呼吸链复合物I的缺乏；
    ③ 呼吸链复合物IV的缺乏。
    除了常染色体隐性遗传外，这些生化缺陷也可能表现为性连锁遗传或散发病例。起病可呈急性或隐匿性发病。患儿多在婴儿期起病，出现喂养及吞咽困难、呕吐、生长停滞、精神运动发育落后，大多数患儿有严重神经系统症状。以母系遗传方式发病的患儿表现为婴幼儿进行性脑病、智力运动发育障碍、眼外肌麻痹、眼球震颤、肌张力低下、异常呼吸状态等特点。如果出现特征性的间歇性呼吸伴有叹息样或抽泣样呼吸则表示脑干受累，为晚期表现。预后很差，多在早年即夭折。

    （5） 肉碱缺乏综合征：
    本类疾病属于长链脂肪酸氧化缺陷，即线粒体基质转运功能缺陷病。多为常染色体隐性遗传病。主要表现为患儿出生时正常，逐渐出现进行性肌无力、心肌受累、反复发生低酮性低血糖、类Reye综合征样呕吐、意识障碍、昏迷，甚至可至呼吸节律异常及心脏停搏等摔猝死。

    二、线粒体病的实验室及其他检查

    1.乳酸、丙酮酸测定：
    乳酸和丙酮酸的水平在一定程度上反映了线粒体的功能，因而乳酸和丙酮酸的测定常常作为线粒体病的筛查指标之一。单一静态情况下的乳酸和丙酮酸意义不是很大，一般采用最小运动量试验，测定有氧和无氧情况下运动前后的乳酸和丙酮酸水平。由于血清乳酸和丙酮酸对缺氧和运动极其敏感，所以测定时不能应用止血带，也不能在患儿哭闹时采血，而常需事先埋好肝素针，待患儿哭闹停止，休息对数分钟后开始测定。
    MELAS综合征急性发作期、MERRF综合征、KSS和Leigh病均有血清、脑脊液中乳酸和丙酮酸增高。乳酸和丙酮酸同时增高或其比值异常，均不能排除线粒体病的可能，需行肌活检组织中的线粒体呼吸链酶复合体的测定、肌后活检组织病理学检查和分子生物学分析进一步确诊。

    2.口服葡萄糖耐量试验：
    可证实部分患儿发生乳酸酸中毒及葡萄糖清除减慢。

    3.肉碱缺乏综合征者应查血中肉碱浓度，多有显著降低。

    4.肌肉活检病理检查：
    可见多量线粒体聚集于肌膜下，Gomori trichrome染色呈红色的肌细胞称破碎红纤维（Ragged-red fibers，RRF），是本病特征之一。 MERRF、KSS、MELAS多有光镜下改良Gomri三色及玻璃酸脱氢酶（SDH）染色后显示的破碎样红纤维（RRF），以细胞色素C氧化酶（CbX）染色可进一步指导临床诊断，肌浆膜下可见大量正常及异形线粒体。但凡由非呼吸链生化缺陷导致者多无RRF；即使是呼吸链生化缺陷导致之疾病也并非都有RRF，如小儿Leigh病。

    5.DNA诊断：
    应用PCR技术可对疑似病人进行mtDNA突变鉴定。MELAS证实线粒体DNA上亮氨酸tRNA基因部位nt3243处的点突变。

    6.神经影像学检查：
    CT检查MELAS可发现基底节钙化，大脑半球有低密度区，其所在部位与患者神经系统定位症状相符；MRI T2相可见MELAS有多处大脑小脑皮层高信号区（邻近白质区也有），但深部结构正常。约1／3的脑肌病病儿可见双侧基底节区密度改变或钙化。Leigh病可见双侧基底节区或丘脑低密度坏死灶；MRI 显示T2相异常信号。

    7.心电图可见心律失常。
    脑电图有痫样放电。

    三、线粒体病的治疗

   线粒体病的尚无特效治疗，患儿一经诊断应坚持对患儿进行随访，对其家庭进行遗传咨询和管理。

    1.线粒体病的对症治疗 控制惊厥，加强心理和语言、智力教育，保证适当营养，瘫痪者进行康复训练。

    2.线粒体病的药物治疗 维生素K3、B1、B2、C；辅酶Q10 （120~150 mg/天） 等促进呼吸链酶活性药物均可试用。对肉碱缺乏症患儿给予左旋肉碱治疗，50 mg/天。在乳酸增高时，可用二氯醋酸治疗，不仅降低血清乳酸水平，而且临床症状也有一定改善。