※  所有第二代抗精神病药（SGAs）可能均具有抗焦虑作用

    ※  在抗精神病所需治疗剂量下，SGAs可恶化心境，故抗抑郁时应使用更低剂量

    ※  并非所有SGAs均具有类抗抑郁效应，该效应似乎为少数药物所专有目前，已有3种第二代抗精神病药（FGAs）获FDA批准与抗抑郁剂联用治疗重性抑郁（MDD），这3种SGAs分别为喹硫平、阿立哌唑及奥氮平。此外，喹硫平及鲁拉西酮还被批准用于双相抑郁的治疗。一项新近在线发表于《亚太精神病学》的综述中，研究者针对抗精神病药的抗抑郁属性展开了探讨，并提出了将抗精神病药用作抗抑郁药的三项基本原则。

    研究者指出，SGAs的药理学特征较为复杂，可与中枢神经系统的大量单胺类受体发生相互作用，进而产生广泛的、为人们所期望的精神效应。除抗精神病效应之外，SGAs还展示出不同程度的抗躁狂、抗焦虑、抗抑郁及对抗攻击性和**行为的效应。对于深谙第一代抗精神病药（FGAs）可恶化心境、使患者缓慢迟钝的精神科医师而言，SGAs的上述抗抑郁药效应有些令人意外。不过，护理及治疗指南标准均不建议将SGAs作为抑郁一线治疗。使用SGAs治疗抑郁性疾病时，有以下三大指导原则：

    一、所有SGAs可能均具有抗焦虑效应

    表1  拮抗常见受体所导致的行为效应

    就定义而言，SGAs对5-HT2A受体的亲和力强于D2受体；临床工作中，这意味着SGAs阻断5-HT2A受体时的剂量低于阻断D2受体时。阻断5-HT2受体对于人类及其他动物而言均可产生抗焦虑效应，如利坦舍林，这一进程可同时改善焦虑障碍及抑郁障碍相关的焦虑症状。

    此外，5-HT7受体同样涉及多维度的功能。阻断该受体可减弱睡眠位相前移，抑制快动眼睡眠。动物模型中，特异性5HT7受体拮抗剂SB-269970具有抗焦虑及抑郁效应。阻断5-HT2C受体同样可以抗焦虑，还可减弱**的强化效应。在不同模型中，5-HT1A受体拮抗剂及激动剂显示出抗焦虑及导致焦虑的效应，5HT1A受体部分激动剂丁螺环酮及吉吡隆可同时改善焦虑及抑郁症状。部分SGA具有5-HT1A受体部分激动作用。

    鉴于所有SGAs均可相对较低的剂量下阻断5-HT2A受体，并与其它5-HT受体具有不同程度的亲和力，人们可能会期待所有SGAs均具有一定的抗焦虑作用。然而，治疗剂量是一个重要的考量因素。在那些未显示出SGAs抗焦虑效应的研究中，SGAs的使用剂量总体而言要高于那些显示出抗焦虑效应的研究。

    SGAs还可通过拮抗组胺H1受体缓解焦虑。氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平及阿塞那平与H1受体的亲和力均较高，但抗焦虑作用得到最佳体现的是喹硫平，对于抑郁患者及单独的广泛性焦虑障碍患者具有效。上述效应一般在50mg/d时最为显著，300mg/d时即有一定程度的下降。同时阻断H1及5-HT2A受体并不互斥；事实上，喹硫平与H1受体的亲和力是如此之高，以至于50-100mg/d这种低剂量下即可完全阻断该受体。奥氮平、利培酮及阿塞那平同样具有较高的H1阻断效力。奥氮平及利培酮均已被显示具有某些抗焦虑效应，但利培酮在更高剂量下的抗焦虑功效则存在不一致的证据。

    部分SGAs还可阻断去甲肾上腺素α1受体，这一进程有望缓解PTSD个体的症状。因此，随机双盲安慰剂对照研究显示，奥氮平可改善非战斗群体PTSD患者的症状也就不足为奇了（α1 Ki = 54 nM）。与此类似，利培酮与α1受体同样具有很高的亲和力（Ki = 1.4 nM），可缓解战斗及非战斗群体的PTSD症状。不过，高剂量下的疗效也相对差一些。

    二、抗精神病所需治疗剂量下，SGAs也可恶化心境

    表2  常用抗精神病药治疗精神病时的最低有效剂量；此时D2受体占有率为70%左右心境恶劣是使用FGAs广为人知的后果之一，而事实上SGAs也可能发生。以齐拉西酮为例，已知该药可同时抑制5-HT及NE再摄取；针对抑郁个体使用时，人们认为上述机制可能产生抗抑郁效应。然而，齐拉西酮与D2受体的亲和力（Ki = 3.1 nM）显著超过了5-HT（Ki = 53 nM）及NE转运体（Ki = 48 nM），提示在有效提升突触间隙5-HT及NE水平的剂量时，该药可能已经完全阻断了D2受体；这一现象同时提示，D2受体阻断所造成的拟抑郁效应可能凌驾于5-HT及NE再摄取机制所带来的抗抑郁活性。

    齐拉西酮的案例提示，使用SGAs抗抑郁焦虑时，人们应采用“亚抗精神病剂量”（subantipsychotic doses），剂量应低于抗精神病所需剂量。

    三、并非所有的SGAs均具有抗抑郁效应，这一特性为少数药物所专有并非所有在单相或双相抑郁患者中进行过测试的SGAs均显示出抗抑郁效能。例如，齐拉西酮和奥氮平单药治疗均未能改善双相抑郁症状。总体而言，人们每当确定一种SGA（如阿立哌唑、喹硫平或鲁拉西酮）的抗抑郁效能时，均会提出一种独特机制以解释这一现象。因此，当使用SGAs治疗单相或双相抑郁时，需使用一种疗效确切的药物。

    喹硫平

    △拥有最多的治疗单相或双相抑郁的支持性证据。

    △治疗单相抑郁时，喹硫平的汇总应答率（51.51%）显著高于安慰剂（37.55%）。

    △一项固定剂量（50mg、150mg及300mg）研究中，150mg/d组在数值上优于其他两种剂量，但这一优势不具有统计学意义。

    △针对抗抑郁药单药治疗应答不佳的患者，联用喹硫平同样有效，该联合治疗手段已获FDA批准。

    △该药速释剂型（IR）及缓释剂型（XR）均被FDA批准治疗双相 I 型或 II 型抑郁患者。

    阿立哌唑

    △其独特的作用机制令人猜测，该药在<10mg/d时可能具有抗抑郁效应，但>10mg/d时可能不具有该效应，甚至可能恶化抑郁症状，而多项研究结果也存在争议。

    △有证据显示，当抑郁患者对阿立哌唑2mg/d无应答时，加量至5mg/d应答情况也不理想。

    △更多争议出现在阿立哌唑单药治疗双相 I 型抑郁患者时：研究早期MADRS得分出现显著改善，而加量至10mg/d并逐渐稳定后，抗抑郁效应消失，抑郁症状得分逐渐恶化至安慰剂水平。

    △一般观点认为阿立哌唑治疗双相抑郁无效，但另一种同样合理的观点认为，较高剂量无效，但低剂量有效。

    奥氮平

    △该药联用氟西汀已被批准治疗双相抑郁及难治性单相抑郁。

    △针对难治性单相抑郁患者，奥氟合剂（OFC）显著优于单用奥氮平及单用氟西汀。

    △奥氮平单药治疗抑郁时，食欲及睡眠的改善带动了所观察到的整体病情的改善；然而，OFC所带来的抑郁改善则更为全面，类似于氟西汀所预期带来的变化。

    △分析显示，早期治疗应答发生于单用奥氮平及OFC组，而持续应答仅出现于OFC组，提示早期病情改善由奥氮平所推动，而长期改善则为氟西汀或OFC的功劳。

    △短期（2个月）使用OFC不升高转躁风险。

    鲁拉西酮

    △无论是单药治疗或与心境稳定剂联用，鲁拉西酮均展现出针对急性双相抑郁的疗效。其机制可能是阻断5-HT7受体。

    △利培酮同样具有较高的5-HT7受体亲和力，一项小规模随机安慰剂对照研究中，小剂量（0.5-2mg/d）利培酮治疗单相抑郁有效。

    齐拉西酮

    △齐拉西酮对5-HT及NE能再摄取的抑制作用提示其可能具有抗抑郁疗效，但临床研究显示，该药治疗双相抑郁并不优于安慰剂。

    △齐拉西酮对D2受体的亲和力是5-HT及NE转运体的10倍，因此要想发挥抗抑郁疗效，该药的剂量或需达到1000mg/d.

    △然而，低剂量的齐拉西酮的确可以改善部分症状，其机制可能是拮抗某些5-HT受体（5-HT2A及5-HT2C）。

    结论

    将SGAs用作抗抑郁药时，以下三点需注意：1、所有SGAs均具有一定程度的抗焦虑效应，总体而言，这一效应出现在低于抗精神病所需剂量时；2、一般而言，“全剂量”的SGAs可能通过阻断DA能导致类抑郁症状，故临床医师应避免使用这一剂量；3、抗抑郁效应并非SGAs的种属优势，而仅限于某些特定的药物。

    文献检索：Roberts RJ, Lohano KK, El-Mallakh RS.Antipsychotics as antidepressants.Asia Pac Psychiatry. 2015 May 12. doi: 10.1111/appy.12186. [Epub ahead of print]