结直肠癌可能在人机内最复杂的环境中发展,在那里人类细胞与大约10万亿个细菌共同生活,其中大部分细菌是未知的。在2014年圣地亚哥美国癌症研究学会年度会议上,来自Wistar研究所的研究人员提交的一份研究结果显示,肠道的结肠“微生物”可以改变肿瘤微环境,促进肿瘤的生长和扩散。
他们的研究结果表明,沿着结肠的上皮细胞中的细菌毒力蛋白可能阻止DNA修复蛋白质。该项研究开启了通过改变存在遗传或者环境暴露风险人群的肠道内细菌的构成,改变结直肠癌风险的可能性。
“有一个急剧的,未满足的要求去研究新方法来确定结肠癌如何在肠道中形成的,以及什么触发它变成了致命的形式,”Frank Rauscher教授(就职于Wistar研究所癌症中心)说。“我们认为某些细菌蛋白质可以促进基因改变,这种改变为结肠癌的进展创造了条件。”
尽管结直肠癌发病率已经有所下降,可能与更广泛的筛查有关,但是存活率没有降低。据美国癌症学会介绍,今年约有50000名美国人死于结直肠癌。“即使对参与结直肠癌的基因突变的了解已经有了很大提高,但这并没有带来总生存期的延长,”Rauscher说。
肠道细菌通常为其人类宿主提供了许多益处,帮助消化,更直接排除致病菌。然而,无论是“友好的”共生菌还是感染性的致病菌,都被证明可以减轻炎症反应,是由人类先天的免疫系统用于促进愈合,预防感染蔓延的重要工具。
在这些研究中,Rauscher和同事们通过给结肠上皮细胞注射由EPEC(致病性大肠埃希菌)细菌产生的抗炎症蛋白质。其中的一种蛋白质,NLEE,是一种靶向TAB2的酶,一种参与NF-κB途径化学信号传导的人类支架蛋白质。靶向TAB2导致肠道中大量炎症活动的失活。
Rauscher和同事们利用NLEE寻找可以靶向的其它蛋白质。值得注意的是,他们发现NLEE还具有阻断关闭一种称为ZRANB3蛋白质的能力,其参与了DNA修复。如果细菌感染了结肠细胞,就不再修复它们受损的DNA,基因突变将会积累,这将促进癌症的生长。
此外,随着邵峰博士试验室(北京生物科学研究所)的合作,他们证明了NLEE蛋白质通过使这些蛋白质甲基化攻击TAB2和ZRANB3--本质上是增加了一个甲基分子--使靶向蛋白质呈现出来。NLEE专门攻击TAB2和ZRANB3所谓的“锌指”结构,这是在许多其它蛋白质中一种常见的结构基序。当研究人员确定NLEE结构时,他们发现蛋白质具体到某个特定的锌指模式有一个深裂。EPEC感染结肠细胞的一项调查表明,这种锌指模式对至少三个DNA修复酶是通用的,这表明NLEE在典型的预防癌症生长的结肠机制上有广泛的影响力。
“我们的研究表明某些感染性肠道细菌,通常可以简单引起胃部不适,在肠道细胞诱发基因改变(通过限制修复)能力,从而导致肿瘤发展,”Rauscher解释。“这可能是限制了可以保护我们免受基因改变的肠道内细菌的数量,随着时间推移这些突变在肠道细胞内堆积,造成癌症发展。”
根据Rauscher介绍,将肠道微环境看作是一个结肠癌孵化器是一种新方式,这取决于人类大肠常驻的和潜在感染的细菌类型和种类。Rauscher和同事们正在开始进一步验证他们假设的项目。
肺癌已成为我国恶性肿瘤发病率和死亡率之首,分别占比19.59%和24.87...[详细]
在我国,肺癌发病率位居恶性肿瘤首位,约为46.08/10万,占所有恶性肿瘤...[详细]