通过化疗，放疗，和手术治疗III期非小细胞肺癌（NSCLC）已经进入平稳时期，改善预后的关键将取决于临床研究中的靶向治疗试验，该类型试验有比较新颖的设计和较好耐受性的选择，一位顶尖研究人员这样介绍。

　　“尽管已经有很多IV期非小细胞肺癌靶向药物的进展，这些药物已进入III期无活性证据的群体试验，”Bilal Piperdi教授在第8届纽约年度肺癌研讨会（2013年11月09日，纽约）上说。

　　“我们对这些患者做错了什么？” Piperdi问道。“在很多试验中，我们没有通过影像学或分子标记物事先选择患者。这些药物中的某些也会增加毒性，因此我们不得不查看临床前数据，以确定这些药物与化疗和放疗是否有协同作用，或者毒性太大以致能否添加。”

　　再者，这种非常多样化的群体试验会变得更有效，（1）他们质量控制的特性确保了放射经协议给予，因为这些方案的偏差会导致较差的预后；（2）当最有效的药物，诸如靶向药物，必要时要提前给予；（3）不增加放疗的剂量，而是针对靶向肿瘤变的更精确；（4）化疗/放疗后已经治愈的患者从维持治疗药物的试验中忽略掉，Piperdi解释。

　　在Piperdi的介绍中，他专注于IIIA或IIIB期，局部晚期，手术切除或不能切除的，中位生存期为11～22个月的，有5%～24%的5年存活率，同时需要联合方式的治疗方案的患者。Piperdi在该试验中论述了目前关于III期NSCLC标准治疗测序已经形成的想法（化疗和/或放疗，通常是并行的，在某些情况下会分术前/术后），同时也总结了近期探讨靶向药物在这种疾病中应用的一些研究。

　　调整治疗标准

　　多项试验发现，在大多数患者中，没有必要在化疗/放疗后实施手术，Piperdi说。III期INT 0139试验表明，同步化疗/放疗后实施手术比持续化疗/放疗在统计学上没有明显的有效性，早期患者也会同时有较好预后，Piperdi指出。N0任何T分期5年存活率是41%，而N1-3任何T分期的患者是24%。

　　另一个III期试验，EORTC 08941，显示不能手术切除的IIIA期N2 NSCLC患者，经诱导化疗序贯手术或者放疗的治疗也有类似的结果，Piperdi指出。

　　同时，一项随机，III期多国试验，采用顺铂+紫杉醇序贯放疗，或者手术然后放疗的方案，该试验发现在该方案中实施手术没有显著地统计学优势，除了腺癌或者T1N2病变的患者。

　　化疗后手术是在一小群IIIA N2 NSCLC患者中需要，Piperdi说，对于这些患者，一项III期SAKK 16/00试验发现化疗后加入新辅助放疗没有带来获益。

　　不过，这很难确定哪些患者需要从手术中获益，正在进行的临床试验可能有助于解决这一问题，Piperdi说。举例来说，II期ECOG E3512研究，或者MINT，对符合手术条件的患者，将会早期使用PET和CT扫描尝试预测新辅助治疗是否提前带给这种疾病通过手术增加良好预后的机会，Piperdi解释。

　　探索靶向药物

　　目前，III期群体试验已经表明，在标准治疗同时或者之后给予靶向药物不太成功，Piperdi说。例如，虽然单克隆抗体西妥昔单抗已经证明了当与放疗联合时的某些承诺，但当与放疗和化疗一起联合时，没有给患者带来获益。

　　2010年，一项II期N0422试验在老年人和III期NSCLC状态表现不佳的患者中测试西妥昔单抗和放疗，发现总存活率提高。接下来的一年，更有力的联合治疗有效性的证据会在II期RTOG 0324研究中报告。

　　但是，一项III期研究，RTOG 0617，西妥昔单抗没有增加同步放疗/放疗的好处，Piperdi说。该试验将60 Gy的标准放疗剂量与74 Gy剂量进行了比较，表明较低剂量的放疗会获得较好的预后。

　　西妥昔单抗的结果略好于另一个研究联合治疗的试验。II期试验CALGB 30407，研究了一种新型的化疗方案（培美曲塞+卡铂），联合70 Gy放疗，联合或者不联合西妥昔单抗的治疗，试验人群是局部晚期，不可切除的NSCLC。然而18个月的总存活率稍微低于西妥昔单抗组，中位总生存期和18个月的无疾病生存期在西妥昔单抗组中略有改善，该项试验的研究者鼓励这种方案实施进一步研究。

　　另一种药物吉非替尼对晚期NSCLC患者早期有效，但是在最近一个试验中表现不佳，Piperdi说。一项III期SWOG 0023试验，在化疗/放疗后给予吉非替尼作为维持治疗序贯多西他赛，与安慰剂组相比对中位总生存期影响较小。Piperdi表示这些结果是由于缺乏选择最有可能对药物反应的试验受者导致的。

　　注意避免毒副联合的必要性，Piperdi补充道，这是通过一项贝伐珠单抗+标准厄洛替尼和同步化疗/放疗的I/II期研究强调的，该试验结果于去年公布。不良反应事件包括很高比例的鳞状形病变的患者肺部出血，气管食管瘘，和其它毒副反应；这样一来，应用贝伐珠单抗联合化疗/放疗是“被排除在一种适当设计的临床试验之外”了，其中的一些是在进行中，Piperdi说。

　　不断发展的试验设计

　　最近的一些III期NSCLC试验特点比较新颖，而且更有前景，Piperdi说。提前使用潜在的靶向治疗的想法在一项III期EURTAC试验中取得较好的结果。预先选定EGFR基因突变的患者，前期给予厄洛替尼，其中65%有可观缓解率，比前期接受化疗的患者（16%可观缓解率）有更好的预后。

　　在等候试验结果时也会通过特征性分子靶向选择患者，一项III期RTOG 1308/A 31101研究，这些EGFR突变肿瘤或者EML4-ALK融合阳性肿瘤的患者前期会分别化疗/放疗联合或者不联合厄洛替尼或者crizotinib。在韩国一项类似的试验中，患者根据EGFR状态分层分别给予厄洛替尼或化疗同步放疗，Piperdi说。

　　一项II期EVENT试验，EGFR阳性的患者将接受新辅助厄洛替尼治疗，然后通过PCT扫描重新分期，确定他们复合手术条件。该试验的目的是找出前期最有效的治疗是否能会导致纵隔淋巴结清除率在30%左右，Piperdi说。同时PAINT（III期NSCLC患者PET调整为IMRT）研究，基于代谢肿瘤体积用PET扫描来确定IMRT的剂量。

　　最后，最近一项III期免疫试验，START (EMR 63325-001)研究，也强调患者选择重要性，Piperdi说。在该项试验中，同步化疗/放疗后接受免疫疫苗Stimuvax（L-BLP25）作为维持治疗的患者，相比于安慰剂组，经历10个月的生存获益。接受Stimuvax后序贯化疗和放疗的患者比服用安慰剂的受试者有更差的预后。这种现象将被进一步研究，他表示道。

　　“希望这些试验可以提出一些新的重要的治疗方案，”Piperdi说。“至少，在这些亚组中，前期给予靶向治疗会有所帮助。”