硝酸酯类药物在临床的应用与发展

    上海第二医科大学附属瑞金医院 戚文航

    面对各种新药，百年老药硝酸酯的魅力何在？

    硝酸酯类药物是临床上最古老的心血管药物之一，在治疗缺血性心脏病、心力衰竭、高血压病等方面一直发挥着重要的作用。1999年，在德国的柏林举行了“硝酸酯-120年” 大会，以纪念硝酸酯的临床应用120周年。其安全性和有效性经过了历史的检验，展现了强大的生命力。

    （一）硝酸酯类药物最初用于临床

    在1879年William Murrell首次将硝酸甘油用于缓解心绞痛发作，这一年也因此被确立为硝酸酯的首次临床应用。

    尽管20世纪初心绞痛发作相对少，但是早期硝酸酯治疗的先驱者们已经树立了硝酸酯作为心绞痛症状治疗的首选药的地位至今从未动摇过。

    至20世纪80年代，心绞痛症状的迅速缓解已经成为可能，但是由于当时硝酸甘油的有效作用时间持续较短，并不能预防心绞痛的发作，除非患者舌下给药随后服用胶囊制剂，服药次数每天需多达30余次。

    （二）硝酸异山梨酯（ISDN）的问世，预防心绞痛的发作成为可能

    20世纪30年代初，美国人在研究糖尿病药物过程中发现不同类型硝酸酯及糖乙醇的亚硝酸盐有明显的、持续时间较长的血管扩张作用。

    1946年瑞典的Goldberg及其同事进行了可能是世界上第一个双盲试验，他们成功证明了硝酸异山梨酯（ISDN）可较长时间地降低血压。那个年代认为降低血压可以缓解心绞痛症状。

    1947年瑞典的 Kabi vitrum公司上市了第一个注册商标为“Harrical”作用时间较长的ISDN的膏剂及片剂。

    1959年后美国和法国的医药公司分别上市注册了自己的硝酸酯药物。

    1963年德国SCHWARZ PHARMA 公司首先上市注册为“isoket异舒吉”的5mg片剂，随后几年又生产出了不同的剂量和剂型的产品。

    不久ISDN遍布全世界，用于长期预防心绞痛的发作。70年代随着缓释制剂的出现，心绞痛发作的预防止疗向前又迈进一步。

    （三）硝酸甘油（GTN）是医学史上第一种经皮给药的物质

    硝酸甘油急性期给药有强大的作用，但是由于半衰期短，不能将其用于长期口服给药。上世纪初人们就认识到硝酸甘油皮肤吸收效果好。自1955年生产出硝酸甘油膏剂以来，使硝酸甘油用于心绞痛的长期治疗成为可能。进一步的尝试是生产硝酸甘油片剂，可放于病人口中，由于经过特殊的药物处理，其活性物质可持续释放几个小时。

    自从有了特殊的经皮给药技术，这种技术生产出的硝酸甘油贴片可持续释放药物24小时，用于心绞痛的长期治疗。

    这种剂型使硝酸甘油可用于心绞痛的长期预防止疗。它使用方便，一日一次的用法及心前区贴片的心理作用受到患者的普遍欢迎。

    不同贴片剂型之间的临床疗效相差不多，其差别主要在控制硝酸甘油释放的技术不同。多数贴片释放活性物质的调节主要依赖皮肤的吸收能力，而SCHWARZ PHARM贴片“deponit??”的特点是贴片本身控制药物的释放。

    （四）单硝酸异山梨酸酯（ISMN）更适于长期治疗冠心病1972年美国人philipp Needleman发现，口服硝酸甘油或ISDN给药后在血液循环中不能检测到母体物质。因此他认为这些活性物质在肝内脱硝基过程中失去了效应，抑制了其长期作用。而当时多数临床研究结果认为ISDN有长期疗效。

    生产ISDN的德国SCHWARZ PHARMA公司，为澄清当时研究中存在的一些矛盾问题，启动了一系列研究项目。研究表明ISDN抗心绞痛的作用还与其代谢产物 IS-2-MN及IS-5-MN有关，两者均有明显的血流动力学效应。

    SCHWARZ PHARMA公司基于上述认识，成功生产出了上述两种ISDN代谢产物的输注用溶液并首次将其应用于临床研究。

    这一时期，由于有了大量的生产单硝酸酯片剂的原料，生产出了单硝酸酯并证实其口服有效。随后的药代动力学研究发现，IS-5-MN有较长的半衰期。

    1978年由于单硝酸异山梨酯合成方法的成熟，德国SCHWARZ PHARMA公司生产出了“elantan异乐定”，是世界上最早出现的单硝酸异山梨酯两种产品之一。

    目前单硝酸酯一日给药一次的缓释制剂（elantan long，异乐定），其独特优点是分两步释放，速释和缓释结合，改善全天的心肌供血情况。

    目前国内外仍在不断地开发和研制新的不同的硝酸酯剂型，硝酸酯类药物仍然大有前途。