晚期肺癌由于病变范围大，乃至远处转移，失去手术机会，治疗手段只能采取以化疗为主的多学科综合治疗。尽管近年有新的抗癌药应用于临床，并与铂盐类联合化疗，取得了较好的疗效，且靶向治疗也逐渐成为治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的二、三线或维持治疗的重要措施，甚至进入一线治疗，但肺癌总的生存期并没有明显改善，治疗失败，病变失控是其主要原因。无论是化疗，还是靶向治疗，最终都会遭遇失败。那么，治疗失败原因是什么呢？对失败的病例如何选择治疗呢？这是临床医师必须面对的问题，需要我们深入探讨。本文浅谈晚期肺癌治疗失败的原因与对策。

    一、小细胞肺癌（SCLC）

    化疗是SCLC治疗的主要手段，EP（VP-16＋顺铂）或EC（VP-16＋卡铂）方案是标准的一线化疗方案，尽管有高的缓解率，但SCLC经常在治疗后1年内复发。据统计大约有80%局限期及几乎所有的广泛期SCLC患者在治疗后1年内复发或疾病进展。复发的SCLC总体生存时间仅为2～4个月。复发或治疗失败的主要原因是耐药和远处转移。目前，通常将SCLC复发分为三种情况，一是“敏感复发”：即对一线化疗药物敏感，在完成一线治疗的3个月后复发；二是“耐药复发”：即对一线化疗药物敏感，但在3个月内出现复发或进展；三是“难治性复发”：即对一线治疗无反应或在一线治疗中进展。临床上通常将后两种情况统称为“难治性复发”。对于“敏感复发”，通常认为继续应用一线方案仍有效。后两种情况则是真正的治疗失败，需要进入二线治疗。但目前常用的细胞毒药物包括紫杉醇类（紫杉醇、多西紫杉醇）、吉西他滨、长春瑞滨、伊立替康等作为二线治疗药物在Ⅱ期临床试验中尽管部分显示了一定的效果，但因样本量偏小、入选病例不均衡等缺点导致循证医学证据不足。

    国外两项Ⅲ期随机临床研究显示，拓扑替康（Topotecan）单药口服或静脉应用治疗复发SCLC获得了有意义的临床疗效，口服和静脉应用对“敏感复发”中位生存期（MST）分别延长至33和35周，1年生存率分别为32.6%和29.2%,2年生存率分别为12.4%和7.1%，客观缓解率（ORR）分别为18.3%和21.9%。因此，成为目前惟一在美国和欧洲得到批准用于治疗“敏感复发”SCLC的药物，但对“难治性复发”的疗效差，且血液学毒性明显。

    由此可见，对“难治性复发” 目前尚缺乏有效的治疗选择。2011年NCCN临床指南推荐，对于SCLC复发或一线治疗中进展的二线化疗，优先考虑参加新药临床试验；对于一线治疗结束后2～3个月内复发、体能状态评分0～2的患者推荐使用异环磷酰胺、紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他滨、伊立替康、拓扑替康；对于一线治疗结束后2～3个月至6个月复发者首选拓扑替康（1类证据），伊立替康、CAV方案、吉西他滨、紫杉醇、多西紫杉醇、依托泊苷软胶囊、长春瑞滨也可供选择。若患者体能状态较差，则选择缓解症状治疗，包括局部放疗。

    近年，一些新开发的药物使我们看到了复发SCLC治疗的一线希望。日本多个Ⅱ期临床试验已经显示出单药氨柔比星在复发SCLC二线治疗中具有较高的缓解率（37%～60%）。美国的Ⅱ期临床试验也同样显示了单药氨柔比星对复发及耐药的SCLC具有疗效。其最主要的毒性是骨髓抑制，没有发生蒽环类诱导的心血管毒性。比较氨柔比星和拓扑替康二线治疗SCLC的随机Ⅱ期临床试验进一步证实了无论在敏感组还是耐药组，氨柔比星均有疗效，总缓解率分别是53%及17%，比拓扑替康的缓解率高[4]。目前Ⅲ期临床试验正在进行中。

    吡铂是一种能够克服铂类耐药的铂类似物，相当于其他铂类，其肾、神经及耳毒性更低。Eckardt等2009年报道了吡铂二线治疗铂类耐药或难治性SCLC的Ⅱ期临床试验，结果显示，对铂类耐药的SCLC使用吡铂治疗仍有一定疗效，且未观察到严重的肾毒性和神经毒性。2010年ASCO年会上公布一项比较吡铂联合最佳支持治疗（BSC）与BSC对比的Ⅲ期临床试验（SPEAR），选择既往铂类化疗在6个月内无反应或疾病进展的401例SCLC患者，按照2∶1随机入组，结果显示，吡铂联合组并未显著改善生存，两组的MST分别为21周和20周（P＝0.09），然而难治性病例（对一线铂类治疗无反应或45 d内进展）生存期有显著的改善（MST分别为21周和13周，P＝0.017）。尽管两组的无进展生存期（PFS）和中位进展时间（TTP）均无统计学差异，研究者认为可能与后续治疗不均衡有关，其结果仍支持吡铂可作为铂类耐药患者的二线治疗[8]。对于SCLC二线化疗的持续时间，2011年NCCN临床指南建议达最大获益或出现耐药或出现不可接受的毒性。

    目前以细胞毒性药物为基础的二线化疗似乎已达生存平台，近年在NSCLC治疗中取得较好疗效的靶向治疗是否可以用于SCLC的二线治疗呢？不幸的是，由于SCLC分子生物学的复杂性，尽管近年对其分子生物学行为有了进一步的认识，但至今尚未找到能指导治疗的生物标记物，已研发或在研发的多个靶向治疗药物，不管单独应用，还是联合细胞毒性药物，均未获得令人兴奋的研究结果。尽管如此，对于无药可选的难治性SCLC患者，参加临床试验是其最好的选择。

    二、NSCLC

    相比SCLC，晚期NSCLC的治疗近年取得了较大的进步，尤其是含铂类药物的应用，具有里程碑性意义，但耐药仍是一个突出的难题，其为一线化疗失败（局部复发和远处转移）或进展的重要原因。晚期NSCLC患者在接受一线化疗失败后，通常只有50%左右的患者有机会接受二线治疗。对于二线治疗药物的选择，2011年NCCN的NSCLC指南推荐，一线接受以铂类为基础化疗的患者在化疗中或结束后出现进展，如体能状态良好（0～2分），可接受多西他赛和培美曲塞的二线治疗，两者成为二线化疗的标准用药。循证医学证实，多西他赛在生存期和生活质量方面优于BSC和长春瑞滨、异环磷酰胺等。培美曲塞由于毒性小，在腺癌和大细胞癌治疗上优于多西他赛，但不推荐用于鳞癌的治疗。表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）厄洛替尼和吉非替尼也被推荐用于二线治疗，尤其是体能状态较差者（3～4分），但吉非替尼仅局限在EGFR突变的腺癌患者。有临床研究表明，二线EGFR-TKI联合抗血管生成治疗可较EGFR-TKI单药进一步改善生存。另外，国内临床研究报道，国产重组人血管内皮抑制素（恩度）联合DP及TP方案可以取得较好的疗效，但例数尚少，目前，国际多中心Ⅳ期临床研究正在进行，期待有令人鼓舞的结果。

    对于二线化疗失败的患者，是否进行三线化疗呢？目前尚没有充分证据支持三线使用细胞毒药物化疗有益，即使体能状态良好，可选择的只有EGFR-TKI或BSC,2011年NCCN的NSCLC指南也只做出如此推荐。循证医学证实，三线应用厄洛替尼，生存期明显优于BSC。因此EGFR-TKI似乎成为目前NSCLC治疗的“最后一根稻草”，但对那些不适合应用EGFR-TKI的患者应该如何治疗呢？目前尚没有循证医学证据支持可选择的方案，由于患者到此阶段病情进展及身体状况已难以耐受细胞毒性药物的联合化疗，因此，不推荐继续联合化疗，但若二线仅应用细胞毒性药物化疗，三线可考虑试用新的铂类药物，如奈达铂等单药联合血管内皮抑素治疗。

    目前，EGFR-TKI成为治疗NSCLC的重要药物，甚至迁移至一线应用，但随着EGFR-TKI使用时间的延长，耐药的问题越来越引起重视。对有效的病例，一般在应用1年左右出现进展。EGFR-TKI出现获得性耐药的机制仍未完全明确。有研究显示，约50%的患者经过EGFR-TKI治疗有效后出现获得性耐药可能是由于肿瘤细胞出现了二次突变所致。这种耐药的突变是位于EGFR基因20号外显子的第790号位点的蛋氨酸被苏氨酸取代（T790M突变），从而阻碍了EGFR与TKI的结合，或增加EGFR与其配体ATP的亲和力。20%的EGFR-TKI耐药是由于Met基因扩增所致。目前对EGFR-TKI获得性耐药患者并无标准治疗方案。可依据不同临床情况选择治疗方案。

    对于一线TKI治疗失败或出现获得性耐药后，如何选择其二线治疗目前尚无高级别的循证医学证据供参考。专家认为，一线厄罗替尼治疗进展后可选择含铂的两药联合方案。Wu等回顾性分析了195例吉非替尼一线治疗失败后的中晚期NSCLC患者其后续治疗及预后，结果显示：二线接受铂类为基础或含紫杉醇方案的患者疗效较好。

    因此，一线靶向治疗失败后如患者体能状态评分为0～2分，则含铂方案较其他治疗患者获益更大，推荐含铂类两药联合贝伐单抗（bevacizumab）；对于二线EGFR-TKI失败后的治疗选择，目前尚无级别较高的临床研究证据，大多为经验性治疗。

    回顾性分析提示，二线TKI失败后体能状态评分为0～2分的晚期NSCLC患者，依据其一线化疗方案的疗效和毒副反应，可考虑三线给予多西他赛、培美曲塞或含铂双药化疗，尤其对于EGFR-TKI治疗时间＞6个月的患者更合适；与二线TKI治疗失败相比，三线TKI治疗失败的患者体能状态评分进一步下降，可供选择的治疗已是“山穷水尽”，NCCN指南推荐积极参与临床试验，应用多靶点TKI治疗，如索拉非尼（BAY4329006，Sorafenib）、凡德他尼（vandetanib）和舒尼替尼（Sunitinib，Sutent）等，或BSC。有Ⅱ期临床研究显示[12]，吉非替尼治疗失败后，再次给予吉非替尼，仍有部分患者可能从中获益。

    另外，近年不少文献报道吉非替尼治失败后换用厄洛替尼仍然有效，Kaira等将相关研究进行了汇总分析，结果显示，吉非替尼治疗失败后，部分患者接受厄洛替尼治疗仍可获益。

    因此，在TKI治疗失败后，停用一定时间后继续应用或由吉非替尼换用厄洛替尼也只是无奈的选择。理论上讲，原TKI联合单抗可有明显的协同效应，但有研究显示，与西妥昔单抗联合效果并不理想。对于因脑转移而治疗失败的患者，考虑可能与脑脊液药物浓度不足有关，因此，增加TKI用量可能对脑转移病变控制有益，但应注意同时提高肺、肝药物浓度，有诱导T790M突变的可能。

    综上所述，尽管目前药物治疗取得了巨大的进步，但不能手术的晚期肺癌的细胞毒性药物的化疗仍举步维艰，难有突破。以EGFR-TKI为代表的靶向治疗似乎带来了一线希望，但耐药问题使其疗效难以为继。多靶点药物克服了一些问题，但目前多在试验中，参加临床试验成为最终的推荐方案。对于不同情况下治疗失败后的方案选择，部分可参考NCCN指南，但许多情况下，只能参考一些临床研究报道或专家经验，做出无奈的选择。时至今日，无论何种药物治疗，最终的结局多是失败，因此，晚期肺癌的治疗仍任重道远。（晚期肺癌治疗失败的原因与对策 刘书盈）