肺癌已成为男性与女性恶性肿瘤死亡的首要原因，2010年美国肺癌新发生病例222 520例（男116 750例，女105 770例），已死亡157 300例。肺癌的5年生存率低于16%，但早期肺癌治疗后5年生存率可达87.7%，患者能否手术是其长期生存的关键，不过只有（34±12）%（20%～70%）适合于直接手术。因此必须及时发现早期肺癌。以往广泛应用的胸部X线检查，在20世纪70年代的大规模研究中发现并不能增加肺癌的检出率。痰脱落细胞的检出率也不到5%。故均不作为常规的检查手段。本文简要介绍一下支气管肺癌的诊断进展。

    一、 胸部CT检查

    胸部CT的检出率高低决定于测量水平、病灶与周围组织间的差异、静脉内给予造影剂的时相等。肿瘤的直径决定于最大直径。由于非小细胞肺癌（NSCLC）肿瘤大小与分期的关系密切，有报道肿瘤最大径≥3 cm是Ⅰ期NSCLC患者复发的危险因子及长期生存期影响因素，因此CT病灶测量时要注意视窗的设置，病灶直径的测量要以肺窗为主，并结合边缘模糊和不规则的形状进行分析，特别是当肿瘤是纵行生长时，要将CT片“堆塑”起来测量其最大直径。CT检查时要关注磨玻璃样阴影（GGO），目前发现GGO与细支气管肺泡细胞癌（BAC）关系密切。

    关于CT用于肺癌的筛查仍有争议。Wang等2010年在ASCO报道2007年8月至2009年11月用基线低剂量螺旋CT（LDCT）筛查559个有家族性高危肺癌家庭，共1125例受试者，中位年龄（60.74±8.99）岁，其中男性占45.8%，不吸烟占71.5%，该研究的结论为家族性高危人群肺癌的发生机制提供了遗传学上的证据，LDCT筛查可能有益于肺癌家庭中肺癌的早期发现。但有学者指出评估肺癌筛查中CT存在过度诊断的问题。虽然通过CT发现的肺内小结节有许多是早期肺癌，对其生存有益，但CT发现的结节太多，有假阳性。有研究对5203例高危患者接受低剂量CT的筛查，每年一次，连续5年，结果发现了168例原发性肺癌被诊断并进行了治疗，作者认为生长缓慢的肿瘤可能被过度诊断。

    二、正电子发射体层扫描

    PET可用于肺内孤立性结节（SPN）诊断，以及NSCLC的分期，可以定位、帮助临床治疗决策，但其定性作用仍存在争议。近期三个荟萃分析显示了PET对于SPN的诊断价值：美国报道敏感性 96.8%，特异性 77.8%；英国报道敏感性96%，特异性78%；丹麦报道敏感性96%，特异性80%。当然PET在SPN中有假阴性。螺旋CT扫描与PET对照研究的结果发现：病灶直径<10 mm时PET 结果不一定可靠；像BAC这样的GGO 病灶因肿瘤组织代谢低，其SUV值往往不高。GGO病灶<30 mm 应重点考虑局灶性肺炎、不典型腺瘤样增生或BAC。可能解决假阴性的方法包括：避免仅以SUV 值2.5来区分病灶的性质 （24%的SPN病灶SUV值<2.5）、要去除 “可见病灶＝恶性”的观念。结合PET-CT并没有提高准确性。发展更好的空间分辨率 （目前为6～8 mm，以后分辨率是现在的两倍）、以呼吸门控避免FDG摄取的“模糊”的PET机器是提高诊断敏感性的方法。 PET检查也存在假阳性的问题，在肺部感染如肺炎、结核、曲菌病等。当肺部为肉芽肿性疾病如结节病、坏死性肉芽肿性血管炎时，其PET上的SUV值明显增高，此时要结合临床来加以鉴别。

    PET的其他适应症包括诱导化疗后的分析、放疗设计、预测预后等。以PET的SUV值对170例患者预测总生存时间（OS）的前瞻性研究，发现Ⅰ期患者SUV值高预示着较差的生存；Ⅱ期患者SUV值高可看到生存较差的趋势，但没有统计学差异；Ⅲ期患者SUV值与预后无关。澳大利亚和美国的8个研究中心分析51例接受厄洛替尼治疗的患者，治疗后PET影像的改变提示：早期（第14天）PET检测可能可以预测无进展生存期（PFS）和OS的改善。对于Ⅲ期NSCLC放化疗的影响分析显示，PET对纵隔淋巴结的反应可预测NSCLC接受诱导治疗的疗效和手术后的OS。

    三、纤维支气管镜

    经支气管镜肺活检（TBLB）是肺周围部位肿块、结节性病灶及肺部弥散性浸润病灶病因诊断的有效方法，可采用电透引导或无电透引导操作。TBLB对弥漫性肺部病变阳性率为64%～79%，对肿块、结节病变阳性率为58%～81%。

    经支气管针吸活检（TBNA）是目前纵隔内、气道壁及气道外病灶及肿大淋巴结病因诊断首选方法，TBNA对肿瘤和淋巴结诊断率达40%，美国王国本教授和我国荣福教授TBNA阳性率均达到70%。

    超声支气管镜（EBUS）引导下穿刺（GS），对于肺内直径>30 mm的周围支气管病灶的诊断准确率为92%；直径≤30 mm的周围支气管病灶的诊断准确率为74%；其中对于≤10 mm为76%,10～15 mm为76%,15～20 mm为69%,20～30 mm为77%。病灶≤30 mm时，病灶大小与EBUS-GS检出的阳性率无关，病灶≤10 mm，并不影响检出率。如果周围支气管病灶位于左上叶，则EBUS-GS诊断准确率为40%，低于其他部位，具体原因尚不清楚。

    对于判断患者是否适合手术治疗，准确的分期非常重要，CT和 PET 可以鉴别纵隔淋巴结病变，但特异性不高；胸腔镜或纵隔镜检查是分期的金标准，但以EBUS-TBNA进行纵隔和肺门淋巴结穿刺，则更微创、更安全。对CT上显示纵隔淋巴结阴性的患者行EBUS-TBNA，结果22%的患者改变了治疗方案。关于EBUS-TBNA诊断纵隔分期的准确性，Miami大学Sylvester综合肿瘤中心入选了完成EBUS-TBNA检查以诊断或分期为目的NSCLC患者151例，其中69例进行淋巴结分期，结果在准确性上EBUS-TBNA vs. CT：94% vs. 77%（P＝0.004）；EBUS-TBNA vs. PET：96% vs. 73%（P＝0.019），提示相对于CT和PET，EBUS-TBNA用于纵隔分期准确率更高，62%的患者可以避免进行胸腔镜或纵隔镜检查。当然，考虑到EBUS-TBNA的阴性预测率比较低，因此对于阴性或无法诊断的患者还是需要采用更积极的探查方法。同样，关于EBUS-TBNA 与纵隔镜比较的一项前瞻性、随机、多中心的研究显示超声内镜检查用于可手术患者的纵隔分期，可以增加淋巴结转移的检出率、减少无意义的开胸，并发症发生率相似。

    1992年，荧光支气管镜（AFB）用于临床，其原理是当黏膜上皮增厚、肿瘤细胞内含丰富血管、肿瘤组织中氧化还原反应作用改变，以及荧光载体减少后，以蓝光（波长390～440 nm）照射后，反射光中绿光变弱，病变局部表现为红色光。可用于支气管不典型增生和原位癌（CIS）的诊断。也有学者通过计算机进行原位癌的腔内图像定量分析。欧洲曾对1173例高危人群以白光支气管镜（WLB）或WLB加AFB进行调查，结果发现有3.9%的人有中至重度的不典型增生和CIS，其中增加AFB的应用，可使中至重度的不典型增生和CIS发现率由单独WLB的2.7%增加到5.1%（P＝0.037）。其他的研究也表明，在WLB的基础上应用AFB，可将中至重度不典型增生的诊断敏感性由9%提高到65%，CIS的诊断敏感性由4%提高到100%。

    窄谱高清晰支气管镜（NBI）是近几年发展的技术。它是利用波长390～445 nm的蓝光可被黏膜毛细血管吸收、530～550 nm的绿光可被黏膜毛细血管下的血管吸收的原理，来清晰反应支气管壁上的血管变化，以此来诊断支气管不典型增生和CIS。Vincent等[21]在22例WLB检查未见异常的患者中发现1例肺癌和4例不典型增生。

    此外，近几年光学相干断层扫描成像术（optical coherence tomography，OCT）和共聚焦荧光显微镜（confocal fluorescence microscopy，CFM）也已开展了前期的研究，并有望在临床广泛应用。OCT主要是通过举办的超声来了解上皮的厚度，可发现CIS。CFM是通过活体组织的显微镜图像来观察气道和肺泡在体内的显微机构，以此鉴别良性和恶性改变。

    四、活检

    TBLB的受益率为 50%～70%，SPN 3～6 cm时检出率54%～64%；SPN <3 cm时，检出率31%～40%。经胸壁针吸活检的受益率为 82%～96%，气胸的发生率30%，其缺点是需选择患者群、需放射科与临床协同进行。

    近年发展起来的电磁导航（electromagnetic navigation，ENB）是周围病灶的靶向导航工具，它以CT作为路标进行导航，以精确的工具进行定位和操纵。通过详细精确的单元信息（包括小型化的传感器、166 次/s捕捉信息）及涵盖的CT图像，精准导航对准靶点。ENB是诊断周围性肺部病灶的有用工具，可联合应用活检钳、毛刷等不同的工具，将支气管镜诊断的正确性由36%～50%， 提高到ENB的 63%～77%。也可将ENB联合荧光支气管镜进行诊断。ENB的并发症少，仅有2%～3%的气胸，无严重出血、穿孔。其不足之处是非实时操纵、费用增加、对于直径<2 cm 的“钱形”病灶存在着假阴性活检。

    五、肿瘤标志物

    肿瘤标志物定义为某种可进行客观地测量和评估的特征，它可作为正常生理过程、病理过程或对干预性治疗的药理反应的指示计。 ISEL和INTEREST两项大型临床研究中的生物标志物分析：ISEL研究提示表皮生长因子受体（EGFR）表达与否与吉非替尼疗效无关，但FISH（＋）可能可以预测吉非替尼的疗效，但是INTEREST的FISH（＋）亚组未证实FISH是一个很好的预测因子。更多的数据指示EGFR突变是初治患者使用吉非替尼疗效的重要的预测因子。

    EGFR生物标志物的检测方法实例：编码EGFR的基因位于7号染色体p12条带，长度：188、329 bp（碱基对），激酶功能域位于外显子 18～24。其中外显子19和21编码的蛋白质正好是吉非替尼的结合部位，因此与吉非替尼疗效有密切关系。

    NSCLC 中的EGFR 异常为EGFR 基因突变，主要有三种突变类型：外显子18和21错义突变包括G719A （4%）、L858R （38%），外显子19缺失突变包括E746～A750 （45%），以上这两种突变占所有突变类型80%左右。

    EGFR敏感突变与临床疗效相关，有外显子19缺失突变或21换位突变的NSCLC患者使用吉非替尼治疗后可见疗效显著。在初治患者中肿瘤缩小（缓解率70%左右）、生存延长（PFS 9.2个月，中位生存期20.8个月）。

    EGFR基因突变检测标本的来源较重要，必须得到来自患者肿瘤组织的DNA才能进行可靠的检测。肿瘤的DNA通常来自患者初次诊断时做的病理组织学标本；细胞学标本由于量太少，通常不足以做检测；而血浆游离DNA的检测假阴性率高，其可行性尚在研究阶段。

    EGFR通路旁的关键调节者是RAS基因。K-ras是人类最早发现的原癌基因，位于12号染色体。K-ras突变见于20%～40%的西方NSCLC患者和5%～7%的中国NSCLC患者，和吸烟密切相关。>90%的K-ras突变见于吸烟者。当存在K-ras突变时，可不依赖EGFR的调控而自身激活，因此细胞不再依赖EGFR来促进增殖。K-ras突变和EGFR基因突变相互排除，罕见同时存在的现象。（支气管肺癌的诊断进展 白冲）