随着对麻醉要求的不断提高,局麻药的毒性正日益引起麻醉医师的关注。
一、 局麻药的毒性反应
(一)全身毒性反应
30年来,局麻药的全身毒性反应从0.2%降到0.01%,周围神经阻滞全身毒性反应发生率最高为7.5/10,000,最低为1.9/1,000。
1. 神经系统毒性反应
先表现为对兴奋性传导通路抑制的消失,病人出现头晕目眩,轻度头痛,听力障碍,视力障碍(聚焦困难,复视),耳鸣。随中毒程度加重,出现烦躁不安,定向力障碍,眼球震颤,语言不清。更严重者可出现嗜睡,小肌肉抽搐,首先出现在面部和肢体远端,继之发展为惊厥。有局麻药大剂量、快速入血时,中枢神经兴奋会迅速转为抑制,出现呼吸抑制和衰竭。给药过速易出现局麻药毒性反应,致惊厥剂量显著减少。
此外,代谢性或呼吸性酸中毒都会降低局麻药的致惊厥剂量。PaCO2从25-40mmHg上升到65-81mmHg时,普鲁卡因、利多卡因、甲哌卡因和布比卡因致惊厥的阈值剂量下降50%。中枢神经毒性在罗哌卡因、布比卡因和利多卡因对羊的致惊厥作用的比较试验中,罗哌卡因的致惊厥量(60mg)和血药浓度(20mg/L)均高于布比卡因(45mg和14mg/L),即出现CNS症状以前动物可耐受的罗哌卡因的量较大。在妊娠羊的试验中亦存在此种差别。健康志愿者试验中用安慰剂作为对照组,罗哌卡因组12人中有9人耐受全量(150mg),耐受者的平均动脉血浆浓度罗哌卡因为0.55mg/L,布比卡因为0.30mg/L。而且罗哌卡因的剂量-反应曲线位于布比卡因的右侧,即引起此反应的罗哌卡因的剂量较大。说明在出现CNS症状之前人体可耐受较高血浆浓度和剂量的罗哌卡因。
有研究显示中枢神经系统毒性强度布比卡因:左旋布比卡因:利多卡因:罗哌卡因=4:2.9:1:2.9,而引起心血管系统与中枢神经系统毒性的剂量比值为布比卡因:左旋布比卡因:利多卡因:罗哌卡因=2:2:7.1:2。这提示后三者的神经毒性均小于布比卡因,而除了利多卡因外,其他三个局麻药引起心脏毒性的剂量比中枢神经中毒剂量高一倍,在出现中枢神经毒性的同时要警惕发生心脏毒性的可能。
2.心血管系统毒性反应
出现心血管毒性反应的血药浓度为致厥所需血药浓度的3倍,有报道布比卡因的中枢神经毒性和心血管系统毒性同时出现。局麻药可以和心肌钠通道结合,抑制心肌收缩和传导。其中布比卡因与钠通道的结合最强,罗哌卡因和左旋布比卡因在保证神经阻滞效果的同时又使其心血管毒性明显降低。
(1) 剂量依赖性
局麻药可产生剂量依赖性心肌抑制,与有Ca2+有关,干扰心肌内钙信号系统的传导,结合K+、Ca2+的浓度高于Na+。局麻药能够和心肌的肾上腺素能受体结合,抑制cAMP的形成,因此由布比卡因毒性反应引起的循环衰竭很难复苏。罗哌卡因致惊厥和致死亡之间的安全范围较宽,致心律失常作用较弱。给三组狗(n=6)静脉分别注入罗哌卡因(2mg/kg/min)、布比卡因(2mg/kg/min)或利多卡因(8mg/kg/min)直到发生惊厥。罗哌卡因与布比卡因的惊厥量分别是4.9mg/kg和4.3mg/kg,利多卡因为21mg/kg。而后给予2倍和3倍惊厥量,布比卡因组的动物死亡率和室性心律失常的发生率较罗哌卡因和利多卡因均高。在健康志愿者的耐受性研究中,以10mg/min的推注速度给机体注入罗哌卡因和布比卡因,至人体出现CNS症状或用至最大量(l50mg)。结果用罗哌卡因组大多数人可耐受全量,而布比卡因组12人中仅1人耐受,平均最大耐受量罗哌卡因组为124mg,高于布比卡因的99mg。罗哌卡因的心脏毒性明显小于布比卡因。局麻药引起心脏毒性所需的药物量大于CNS毒性的量,而心脏毒性的表现却往往早于CNS症状、动物和人体均如此。
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