作者：陈雪 刘红星

    单位：河北燕达医院  陆道培血液•肿瘤中心

    肿瘤发生的原因复杂，受遗传、环境、生活习惯等多种因素综合影响。早在1969年，就有学者报道慢性淋巴细胞白血病（chroniclymphocytic leukemia,CLL）患者的家族性发病现象，并推断至少有部分遗传因素存在。随着研究和技术的进展，尤其近年来基因测序技术的迅速发展，越来越多的血液肿瘤相关的遗传因素被揭示。

    在2014年的第56届美国血液学会（ASH）年会上，骨髓增生异常综合征（MDS）、急性髓系白血病（AML）发生的遗传因素被作为一个专题进行报告和讨论，更有来自全球的20多个工作组报告了各自的工作。现结合近年来的研究进展、本次会议的报告内容以及我们所在医院的工作经验，对报道较多的血液肿瘤的遗传、先天易感因素进行介绍。

    1、肿瘤遗传易感因素的特点

    长期以来，我们对疾病遗传因素的认识主要局限于单基因缺陷性疾病（即孟德尔遗传病），如地中海贫血、血友病等。而肿瘤是多个基因异常协同导致的增殖失调控性疾病，即使有很强的遗传或先天因素，也常需要体细胞突变的积累才最终发病。而体细胞突变的出现具有随机性，并且在决定疾病的发生和表型中起着重要作用。因此肿瘤遗传易感突变常常既有显性遗传（单个基因突变可导致发病）的特点，又有外显率（相同突变携带者发病的百分率）不完全，即携带者不一定发病的特点，同一家系中不同患者的临床表现。

    在2014年第56届ASH年会的科学教育报告中，英国巴特癌症研究所的InderjeetDokal博士强调了 MDS/AML遗传易感突变导致肿瘤发生的外显率和表现度（发病者的临床表型程度）都存在很大差异。如不同的慢性骨髓增殖性肿瘤（myeloproliferativeneoplasm,MPN）家系中的外显率可为20 %-100 %.因此，即使有明确的遗传基因突变者，也可能表现为散发，甚至到成年才发病。并且在肿瘤发生前可以没有显著的异常表现，为家系调查和遗传因素的确定带来困难。

    2、以血液系统表现为主的家族性血液肿瘤

    某些基因突变主要影响造血系统，携带者可有血小板异常等表现，并且容易发生肿瘤。已经报道的相关基因有 ANKRD26、CEBPA、GATA2、RUNX1、PAX5 等。

    2.1  血小板减少症 2 型（thrombocytopenia2）由ANKRD26基因5‘端非编译区突变所致。突变携带者常有轻度血小板减低（体积正常）、血小板聚集异常，血浆中促血小板生成素增高。骨髓检查可见巨核系造血异常，小巨核细胞伴核分叶不全。该基因突变的携带者发生MDS/AML的概率约为总体人群的 30 倍。

    2.2  家族性AML伴CEBPA突变

    CEBPA是AML中最常发生体细胞突变的基因之一，在正常染色体核型的AML中突变阳性率可达 15%——18%.但已有多个遗传性CEBPA突变导致AML 的家系被报道。遗传性CEBPA突变表现为近乎完全的外显率，所有携带者发生 AML （发病年龄可有很大差异），而且发生AML前无显著的异常表现。

    家族性CEBPA突变的AML多为M1或M2型，Auer 小体多见，染色体核型正常。发生AML时CEBPA常为双等位基因突变，其5’端突变常为胚系来源，3‘端突变常为体细胞突变。值得注意的是，约7%——11%的双CEBPA突变的AML患者中有一个突变是遗传性的。伴遗传性CEBPA突变和正常核型的AML患者常对化疗敏感，并可获得长期缓解，但可能易复发或发生第二次不同的白血病。

    2.3  家族性MDS / AML伴GATA2基因突变

    GATA2基因编码一种转录因子蛋白。遗传性 GATA2杂合突变可导致基因单倍剂量不足，发病年龄和疾病表型具有很强的异质性。可表现为家族性 MDS / AML、以淋巴水肿为主的Emberger综合征或以感染为主的MonoMAC综合征，部分患者兼有两种综合征的表现。可表现为家族性聚集发作，也可为散发。

    约有70%的胚系GATA2突变携带者会发生 MDS/AML,而且前期可无显著的造血异常或其他临床表现，预后较差。其中29%发生MDS/AML的患者获得了 ASXL1突变，此类患者预后更差。

    2.4  家族性血小板异常伴髓系肿瘤

    RUNH基因编码一种转录因子蛋白，其体细胞突变和融合基因常见于髓系和淋系白血病。而遗传性RUNX1 突变则可导致家族性血小板异常伴易发急性髓系白血病（familialplatelet disorder with predisposition to acute myeloid leukemia,FPD/AML）。胚系 RUNX1突变携带者在积累其他协同致病的突变后导致 FPD/AML,可发生于任何年龄（中位年龄33岁），形态学和继发的遗传学异常可有很大差异。同一家系中的携带者，有的可表现为轻度血小板异常、出血和（或）髓系肿瘤，有的却无症状。不同家系中的外显率差异很大，可为11 %——100 %.

    2.5 主要导致淋系肿瘤易感的胚系基因突变

    某些基因的突变主要导致淋系肿瘤易感。如 SH2B3基因是一种抑癌蛋白，该基因功能缺陷可以增强JAK激酶通路活性，导致自身免疫异常和B-急性淋巴细胞白血病（B-ALL）易感。淋巴细胞转录因子 PAX5基因缺陷是B-ALL中最常见的体细胞异常，而胚系PAX5 G183S突变可见于家族性或散发B-ALL患者，但表现为不完全外显性。

    3、导致血液肿瘤易感的其他遗传综合征

    部分基因缺陷常导致显著的先天畸形、发育异常等非血液系统表现，主要被作为孟德尔遗传病研究。但一些遗传综合征患者或相关基因的杂合突变携带者易患肿瘤，包括血液肿瘤。尤其临床症状不典型的综合征患者，或者杂合突变携带者常有更高的肿瘤发生率。

    3.1  先天性角化不良（dyskeratosiscongenital,DC）DC是一组先天端粒长度异常所致的遗传性骨髓衰竭综合征（inherited bonemarrow failure syndromes, IBMFS）。DC患者的发病年齡约35岁，典型的表现有指甲营养不良、皮肤色素异常、口腔白斑，还可能伴有肺或肝脏组织纤维化、头颈部和**-生殖器肿瘤等。目前已鉴定至少10种DC致病基因，不同基因突变患者的外显率和表现度有很大差异，在一些家庭中可显示为散发性。DC患者发生MDS/AML 的风险是总体人群的2 663倍，而且更多发生于病情较轻、可以长期生存的个体。

    现已逐渐认识到具有典型临床特征的患者仅占所有DC患者的一小部分。本届ASH会议来自西班牙和伦敦的一项协作研究发现15 %的MDS患者携带胚系来源的DC相关基因突变。因此对伴MDS家族史或前期血细胞减低、头颈部肿瘤、肺或肝脏疾病的 MDS/AML患者，应检查是否有DC的遗传因素。

    3.2  范可尼贫血（fanconi anemia,FA ）

    FA是一组染色体断裂修复异常导致的以先天发育畸形和IBMFS为主要特征的疾病，目前已鉴定16 种FA相关基因。常见症状有发育迟缓、咖啡牛奶斑、多器官畸形等。但25%-40%的患者并无显著畸形。至少20%的FA患者发生肿瘤，最常见的为AML.

    国际FA登记处的数据显示，FA患者发生AML的风险是总体人群的600倍，发生MDS的风险为5 000倍，而且不伴先天畸形的患者更易发生AML（累积发生率达23.7 %）。约25 %携带FA突变的AML患者，直到被诊断为白血病时，才因复杂的遗传学异常或严重的化疗相关毒性作用而被检测出FA突变。

    FA患者对诱导DNA交联的化疗药敏感，易有严重毒性作用。有血细胞减低、发育畸形或肿瘤家族史的MDS / AML患者在化疗前均应行染色体断裂实验和（或）基因检查。一旦确定存在FA遗传因素，应对化疗方案进行相应调整，已有严重骨髓衰竭或克隆演变变迹象的患者应考虑行减低强度预处理的造血干细胞移植（HSCT）。

    3.3  家族性噬血细胞综合征（familialhemophagocytic lymphohistiocytosis,FHL ）FHL是一组遗传性细胞毒性淋巴细胞免疫缺陷性疾病，患者主要对EB病毒等人类疱疹病毒免疫缺陷，致病基因有 PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2 等。FHL 在瑞典儿童中的发病率约为1 /5万。

    纯合或双等位基因突变的携带者一旦接触EB病毒，即导致病情急骤且凶险的FHL.但也有一部分患者病程较长，表现为慢性活动性EB病毒感染。杂合突变携带者也可能因对EB病毒免疫功能不全，导致长期反复的EB病毒活动性感染。FHL相关基因杂合突变还可能是近30 %的淋巴瘤患者的遗传易患因素。

    相对于欧美人群，EB病毒在中国人群中的感染更多见。我们研究组发现约25 %的疱疹病毒（主要是 EB病毒）相关的淋巴瘤患者携带FHL基因突变（杂合突变多见），并且中国人群的突变谱有显著的不同于西方人群的特征。

    3.4 毛细血管扩张性失调（ataxia-telangiectasia,A-T）A-T患者因ATM基因突变导致DNA修复异常，常表现为进行性小脑变性及典型的眼部毛细血管扩张。 A-T患者对射线导致的DNA损伤敏感，常表现为早衰、日光性角化症、反复肺窦感染、基底细胞癌等，超过 90 %的患者甲胎蛋白水平升高。

    超过40 %的A-T患者发展为肿瘤，以淋巴细胞肿瘤多见。因此对于有进行性共济失调、反复肺部感染病史的患者，应考虑A-T的可能。A-T患者易发生长春碱类、烷化剂、蒽环类药物等毒性作用，并且易发生放疗导致的脑白质病或继发的脑部肿瘤。

    3.5 其他遗传性综合征相关的胂瘤易感

    编码DNA解旋酶的BLM基因缺陷可导致Bloom 综合征（bloom syndrome,BS）。BS 患者常有发育异常、免疫缺陷、皮肤色素异常、特征性高音嗓音等表现。约50%的BS患者发展为肿瘤（中位年龄20岁），血液肿瘤常见。约10 %的患者还会发生二次肿瘤。

    努南/努南样综合征（noonan andnoonan-like syndromes,NS）是一种常染色体显性遗传的综合征，致病基因有**N11、KRAS、CBL等。NS发生率约1 / 2 500- 1 /1 000,约20 %为家族性发病。NS患者可能有相貌异常、身材矮小、心脏缺陷、蹼状颈、胸部骨骼异常、出血体质，易发生幼年型粒单核细胞白血病和儿童实体肿瘤。

    重症先天***粒细胞减少（severecongenital neutropenia,SCN）的发生率约2 /百万人口 ——3 /百万人口，已鉴定的致病基因有ELANE、G6PC3、GFII、WAS 和HAX1.患者常有持续的中性粒细胞减少和严重的细菌感染，不同基因突变的患者具有表型异质性。 90%的患者釆用粒细胞集落**因子（G-CSF）治疗可显著改善生存，但是SCN国际登记处的数据显示 G-CSF治疗会增加继发白血病风险。每年发生白血病的概率约2.3 %,而且呈G-CSF剂量依赖性。

    李-佛美尼综合征（Li-Fraumenisyndrome,LFS）由胚源性TP53抑癌基因突变所致。以早发癌症（小于45岁）、同时发生多部位肿瘤为特点，也可发生白血病、淋巴瘤等。

    4、非遗传性先天易感因素

    先天性染色体非整倍体常为胚胎致死性，少数可以出生并成长到成年，但常有先天异常和（或）易患肿瘤。如只有一条X性染色体的Turner综合征患者易发生AML,AML/MDS伴8号染色体3体（3体8）的患者有20 %是胚系来源的。因此对于3体8的 AML / MDS患者，均应考虑进行体质性的染色体核型分析。

    4.1  唐氏综合征（Down syndrome,DS）

    DS是目前研究最多的、最常见的染色体非整倍体综合征，在新生儿中发生率达1/700,并且随母亲年龄的增加而增加。DS的典型表现有独特的颅面部特征、先天畸形、智力发育迟滞等。DS患者发生白血病的风险是总体人群的10——20倍，发生AML-M7的风险为500倍。

    约5%——10%的DS婴儿会出现一过性骨髓增生异常（transientabnormal myelopoiesis,TAM），几乎全部DS-TAM患者都在胚胎期发生了 GATA1突变。 15 1-20 1的DS-TAM患者有急性发病的临床表现，但大多数并无显著症状。近20 %的DS-TAM患者继发急性白血病，多为AML-M7.DS患者还容易发生ALL,常伴有JAK2和CRLF2基因异常。

    4.2  rob（15;21）易位和21号染色体内部扩增（intrachromosomal amplification of chromosome 21,iAMP21）ALL罗宾逊易位（robertsoniantranslocation,ROB） 是近端着丝粒染色体中的任意两条丢失各自的短臂，两条长臂通过着丝粒融合形成的异常。ROB在新生儿中的发生率约为0.1 %,携带者常无显著异常并可成长至成年，是人群中较为常见的一类体质性染色体异常。15和21号染色体形成的rob（15;21）易位占 ROB携带者的0.5%——1%.

    iAMP21特指RUNX1基因所在的21号染色体片段的扩增，见于约2%的儿童ALL患者。iAMP21 ALL 是一组新鉴定的具有特定预后和治疗特征的ALL亚群，发生的中位年龄为9——11岁。该组患者用标准的化疗方案效果差，用高强度的方案可改善疗效。

    前期的研究发现21号染色体不稳定是iAMP21 ALL患者唯一的共同特征。进一步的研究则揭示了 rob（15;21）易位可导致21号染色体长臂反复断裂和拼接，并发生RUNX1基因所在的染色体片段扩增。rob（15;21）携带者发生ALL的风险是总体人群的2 700倍，而且主要发生iAMP21 ALL.

    5、遗传易感因素的检测

    由于对遗传易感因素认识的提高和基因检测技术的进展，相关基因突变检测也越来越普及。美国临床实验室改进修正案已经批准了一些MDS / AML 易感相关基因突变的检测，包括RUNX1、GATA2、CEBPA 以及DC和FA相关基因。

    在本届ASH会议上，多个中心报告了二代基因测序技术检测数十种遗传性基因突变在血液肿瘤中的应用。加拿大多伦多大学的研究组报告了72种 IBMFS相关基因突变检测的应用，在分型不明确的IBMFS患者中检测的阳性率达19.2 %.通过基因测序明确的诊断包括DC、GATA2相关的家族性MDS多种不同的遗传综合征。美国克利夫兰医学中心对459例 MDS患者进行了 81种基因突变的检测和胚系来源鉴定，发现45 %的患者有非同义胚系突变。而且DNA修复基因（ATM、ATR、FA等）有很高的杂合携带比例，甚至还有4例双等位基因突变携带者。

    以上报告显示，相当高比例的血液肿瘤患者存在先天遗传因素，而长期以来被低估。部分看起来是散发性的MDS/AML病例，可能携带胚系来源的致病突变。这些突变可能因外显率较低而不易被观察和评估。多种目标基因的突变筛查或外显子组测序是有效的鉴定方法。

    6、医学研究和临床应用意义

    随着医学研究的深入，越来越多的证据显示遗传病和遗传易感因素之间并无显著的分类或界限。千人基因组项目的结果显示，平均每个“健康人”携带大约100个“有害”的基因突变，更有约20个基因完全失活。每个人携带突变的组合不同，决定了所患的疾病类型不同。正确认识并揭示这些基因突变和疾病的关系，对于医学研究和临床应用有重要意义。

    6.1 医学研究意义

    遗传或先天性肿瘤易感患者先天携带了一个肿瘤易感的基因突变（第一次打击），常常还需要后天积累更多突变（第二次打击）后才发生肿瘤。对易感人群及发病规律的研究，有助于了解白血病从疾病前到疾病发生的逐步进展机制，对家族性及散发性肿瘤的预防和治疗都有所启示。

    如胚系的ANKRD26启动子区突变使RUNX1不能与之结合，导致MPL通路信号增强，巨核细胞血小板生成异常。在体外抑制ERK信号通路可以逆转该突变所致的血小板生成异常。有的基因缺陷还有望通过基因治疗进行矫正。

    6.2 病因确定和家族史调查

    有遗传因素的患者，其疾病发展规律和治疗都有所不同。如FA相关基因突变的携带者，可能并无显著畸形等FA的典型临床表现，而以再生障碍性贫血为临床表现就诊。这些患者常被诊断为免疫型再生障碍性贫血，但用抗胸腺细胞球蛋白（ATG）等免疫抑制剂治疗无效。一旦明确其遗传因素以后，则应重新评估治疗方案，并且警惕有发展为MDS/AML的可能。

    由于现代社会近亲结婚少，家族成员数目减少、部分突变携带者症状轻微，使得家族史常难以被发现。而且由于医务人员的重视程度不足，很多患者并未被详尽地调查家族史，尤其常忽略血小板低、出血倾向等较轻微的表现。已有越来越多的学者建议进行更详尽的遗传咨询、检测以及据此选择对应的临床治疗，并给出一系列详尽的筛选建议。

    6.3  治疗方案的选择和调整

    一旦确定有先天遗传因素存在，对治疗方案的选择也有指导意义。如有FA突变的再生障碍性贫血患者，用免疫抑制剂治疗无效，还有进展为MDS / AML的风险。此类患者应行HSCT,治疗再生障碍性贫血的同时避免发展为肿瘤。

    对FA、A-T等有先天DNA修复异常因素的肿瘤患者，应该注意减少烷化剂、蒽环类等药物和放疗的使用，以减少治疗相关的毒副作用和二次肿瘤。因胚系RUNX1或ANKRD26缺陷是影响血小板功能的，在做外科手术时应予特别计划。

    6.4 随访和预防二次肿瘤的发生

    部分有胚系突变并发展为肿瘤的患者，对化疗反应良好，易获得长期缓解（如CEBPA突变）。但患者的胚系突变并未因化疗缓解而消失，仍有再次发生肿瘤的倾向，应在随访时予以注意。

    还应对遗传突变携带者的亲属进行调查、检测和评估，并且密切随访，通过定期检查提前发现肿瘤。如携带TERT或TERC突变者应定期监测肺功能，并且警惕头颈部和**-生殖器部位肿瘤的发生。

    6.5  造血干细胞移植供者的筛查

    有文献报道在331例异基因HSCT的亲缘供者中，发现6例伴血小板减少（≤150×109/L）。通过对其中5例进行胚系基因突变检测，发现2例分别携带RUNX1和TEKT突变。在选择异基因HSCT供者时应避免使用易感基因突变携带者，以避免植入不良或失败，甚至发生供者来源的白血病。

    对于HSCT供者，有以下表现的均应考虑是否有遗传因素：血小板减少和（或）出血病史、巨红细胞症、指甲发育异常、皮肤色素异常、口腔黏膜白斑或干细胞动员不良。

    7、总结合展望

    有效地检测和解读肿瘤发生的遗传、先天易感因素，对于指导患者的治疗及家系中突变携带者的肿瘤早期发现和预防都有重要意义。随着研究和应用的进展，肿瘤的遗传、先天易感因素将越来越清晰地被揭示，也将会有更多的基因检测项目应用到临床。而更多的肿瘤治疗药物甚至预防性的基因治疗方案也有望被开发，使患者和易感基因突变携带者获益。