系统性血管炎（systemic vascu-litis）是一组以血管壁的炎症与坏死为主要病理改变的异质性疾病，其临床表现因受累血管的类型、大小、部位及病理特点的改变而不同。系统性血管炎是风湿性疾病诊断和治疗的难点所在。目前，系统性血管炎的分类和诊断主要依据美国风湿病学会（ACR）的分类标准和Chapel Hill会议的命名和定义。根据流行病学特点，大动脉炎发病年龄<45岁，<30岁发病的占90%;而川崎病和过敏性紫癜等好发于儿童和青少年；老年人好发的系统性血管炎主要为巨细胞动脉炎（giant cell arteritis，GCA）和抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）相关性小血管炎（ANCA-associated vasculitis，AAV）。本文主要介绍近年来GCA和AAV的治疗进展。

    1 GCA

    GCA是一种以侵犯颅动脉为主的系统性血管炎，主要影响老年人，发病年龄高峰为60～80岁，且发病率随年龄增长而成倍增加，随着人口老龄化和对该疾病认识的增加，近年来，GCA的发病呈上升趋势。GCA患者血管炎最常见于主动脉弓分支血管，受累血管常呈阶段性或片状分布，严重受累的血管多见于颞浅动脉、椎动脉以及眼动脉和睫后动脉，其次为颅内动脉、颅外动脉和视网膜中央动脉，可引起颞部头痛、下颌间歇性运动障碍、视力受损和脑卒中等临床表现。其中视力受损通常为不可逆性，60%患者可导致失明。GCA的治疗目标是控制炎症，改善患者症状，预防缺血性并发症（如视力受损等）发作。

    1.1 糖皮质激素

    在确定GCA诊断之后，应立即给予糖皮质激素初始治疗，以减少缺血性并发症的出现。初始治疗剂量通常为泼尼松30～40 mg/d，对于急性视力受损的患者，可考虑给予甲基泼尼松龙（MP）500～1000 mg/d×3冲击治疗。经过多年临床疗效观察，对大部分GCA患者，糖皮质激素可迅速缓解症状，避免视力受累进一步发展，减少失明的发生率。但大剂量激素仅用于控制症状，症状缓解后应逐渐减量，根据临床症状和红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）等炎症指标来调节激素用量，并小剂量（5～10 mg/d）维持数月至数年。由于GCA患者年龄较大，骨质疏松发生率高，长期应用糖皮质激素应监测骨密度，并予以维生素D和钙治疗，以减少激素不良反应。近来，Mazlumzadeh等对27例GCA患者进行双盲对照研究，14例初始采用MP冲击治疗，13例为安慰剂对照组，3 d后均采用泼尼松40 mg/d序贯治疗，在36周时，MP冲击组和对照组分别有10例和2例使用泼尼松≤5 mg/d维持治疗（P<0.01），在78周时，2组患者的复发次数分别为21次和37次（P<0.05）。MP冲击治疗组比对照组糖皮质激素减量更快，维持治疗时复发率更低。

    1.2 病情缓解药和细胞毒药物

    对于难治性、激素减量易复发的GCA患者，应考虑使用病情缓解药（DM**s）或细胞毒药物如环磷酰胺（CTX）。近来，Mahr等对3组随机安慰剂对照研究进行荟萃分析，共有161例GCA患者，84例为甲氨喋呤（MTX）治疗组，77例为安慰剂对照组，初始大剂量糖皮质激素治疗后，给予小剂量MTX（7.5～15 mg/周）维持治疗。可以显著减少复发率，减少糖皮质激素用量，从而减少糖皮质激素引起的不良反应。而环孢素目前尚未发现对GCA患者有明显的疗效。CTX、羟氯喹等可用于GCA治疗，但缺少随机对照研究，CTX用量应根据患者身体状况及病情而定，常用0.4 g/2周，一般3～6月，病情逐渐控制后可改为4～8周用0.6 g，也可用MTX维持治疗。CTX不能耐受或肝肾功能不好者，可选用麦考酚酸酯（MMF，商品名：骁悉）1.5～2 g/d，分2次服用，一般2～3月病情缓解后可减量维持（0.5～1 g/d）。

    1.3 抗血小板聚集和抗凝药物

    回顾研究显示小剂量阿司匹林通过抗血小板聚集可以有效预防GCA的缺血性并发症发生[5]。Lee等[6]回顾分析了143例GCA患者，其中有68例在无缺血性并发症时接受阿司匹林、氯吡格雷或华法令治疗，另外75例患者未予抗血小板或抗凝治疗，2组患者分别有11例和36例患者出现视力受损和脑血管事件（P<0.01），同时前者不增加出血风险。因此，在无禁忌证的情况下，GCA患者推荐早期予以小剂量阿司匹林或华法令抗凝治疗，但抗凝治疗时应监测凝血状况。

    1.4 生物制剂

    由于肿瘤坏死因子α（TNF-α）在颞动脉中表达增加，故临床医生考虑使用TNF拮抗剂如英夫利昔单抗（infliximab,商品名：类克）和阿达木单抗（adalimumab）治疗GCA。有报道认为英夫利昔单抗和阿达木单抗在GCA患者诱导缓解和维持治疗方面有效。但最近的一项多中心随机对照研究显示：在糖皮质激素诱导缓解后，同安慰剂组相比较，英夫利昔单抗既不能减少GCA患者的复发率（43%比50%,P>0.05），也不能缩短糖皮质激素的减药时间（61%比75%,P>0.05）。该研究认为英夫利昔单抗在GCA患者的维持治疗中毫无益处[7]。由于该研究的样本量偏小，仅为44例，故有待于进一步扩大例数观察。

    2 AAV

    AAV多见于老年患者，高峰发病年龄为55～70岁，主要包括韦格纳肉芽肿（Wegener's granulomatosis，WG）、显微镜下多动脉炎（microscopic polyangiitis，MPA）和变应性肉芽肿性血管炎（churg-strauss syndrome，CSS）。WG是一种坏死性肉芽肿性血管炎，主要表现为鼻和副鼻窦炎、肺病变和进行性肾功能衰竭，>90%病情活动的WG患者c-ANCA阳性。MPA是一种主要累及小血管的系统性坏死性血管炎，常表现为坏死性肾小球肾炎和肺毛细血管炎，80%MPA患者p-ANCA阳性。因CSS发病以中青年多见，故主要描述WG和MPA治疗进展。

    2.1 糖皮质激素和细胞毒药物

    国内外研究均表明糖皮质激素加细胞毒药物联合治疗AAV可提高生存率，治疗效果明显优于单用糖皮质激素。应用联合治疗方案，AAV 1年生存率为90%，5年生存率为55%～75%。该类疾病的治疗也可分为诱导缓解和维持治疗。

    糖皮质激素初始用量通常为泼尼松1 mg/（kg.d），一般足量使用2周，当病情控制后可减量2.5～5 mg/周，维持3～6月。对于有重要脏器受损的重症患者，在诱导治疗初期，可给予MP冲击治疗，3 d后再继续口服泼尼松治疗。CTX为AAV的一线细胞毒药物。联合糖皮质激素和CTX可使AAV的诱导缓解率>90%。但长期使用CTX可带来较多的不良反应，如骨髓抑制、性腺抑制、感染等。联合治疗后，AAV患者最常见的死亡原因为感染，而不是原发疾病活动。近年来，AAV治疗的研究重点集中在如何减少激素和CTX的用量，欧洲血管炎研究组（EUVAS）研究发现，对于非危重症患者，CTX冲击疗法和每日口服CTX疗效相当，但静脉给药减少了CTX累积剂量，复发率并不增加。对于那些仅有系统性表现，无重要脏器受累的患者，还可以使用硫唑嘌呤[1～2 mg/（kg.d）]或MTX来诱导缓解。因为肾功能不全时MTX肝毒性和骨髓毒性均有增加，故肾功能不全患者不推荐使用MTX。

    因为AAV的复发率为30%～50%，为了减少复发，多主张较长时间维持治疗。CTX长期使用不良反应较多，EUVAS 研究表明，对有重要脏器受损的患者，在CTX口服3月后，应用硫唑嘌呤维持治疗9月，与连续12月CTX治疗组具有相同的临床疗效和维持缓解作用，硫唑嘌呤组不良反应明显减少。不少学者推荐应用硫唑嘌呤1～1.5年，以减少复发，特别是对WG患者。MMF已有成功诱导缓解难治性血管炎和维持治疗有效的报道，其不良反应较少，但目前尚缺乏多中心随机对照研究，故临床疗效仍需进一步观察。来氟米特（leflunomide,LEF，商品名：爱诺华）也可用于AAV的维持治疗。近来一项多中心随机对照研究表明：在激素和CTX诱导缓解后，LEF 30 mg/d可有效预防WG的复发，但应注意不良反应发生，包括肝脏转氨酶升高、腹泻、全血细胞减少、感染等，减少LEF维持治疗用量（10～20 mg/d）可大大减少不良反应发生。

    2.2 血浆置换（PE）

    对于有威胁生命的肺出血AAV患者，多数学者推崇PE疗法，其对于防止肺出血作用较为肯定、迅速。初始治疗一般采用强化PE疗法，每次置换血浆2～4 L，每日1次，连续7 d，其后可隔日或数日1次，直到肺出血或其他指标如高滴度ANCA等得到控制。既往认为PE治疗肾功能急剧恶化的坏死性新月体肾炎，疗效并不优于MP冲击治疗，但近来EUVAS的一项多中心随机研究证实了PE疗法的优越性。该研究共选择了9个国家137例WG和MPA患者，年龄≤80岁，肾脏活检证实为寡免疫复合物型、坏死性新月体肾炎，且血肌酐>500 μmol/L，随机分为PE组（70例）和IVMP组（67例）。PE组在2周内给予7次血浆置换治疗（60 ml/kg），IVMP组予以MP 1 g/d，维持3 d，2组均给予口服泼尼松和CTX治疗。肾功能好转定义为无需透析存活，且血肌酐<500 μmol/L。在3月时，PE组肾功能好转率明显高于IVMP组（69%比49%，P<0.05）。在12月时，PE组无需透析患者的百分率高于IVMP组（59%比43%，P<0.01）。2组病死率和严重不良反应事件发生率相似。故对于伴有严重肾损害的AAV患者，推荐初始行PE辅助治疗。

    2.3 生物制剂

    有证据表明TNF-α通过启动中性粒细胞和内皮细胞来促进ANCA相关的血管损伤，从而在AAV的发病过程中发挥重要作用。因此，有人认为拮抗TN-α治疗对AAV患者有益。Booth等对32例AAV患者进行了英夫利昔单抗加常规激素和CTX治疗，诱导缓解率为88%，在维持治疗过程中复发率为20%，优于常规治疗组，还可减少激素用量，但严重感染发生率高达21%。但近来的一项多中心、随机对照研究（the Wegener's Granulomatosis Etanercept Trial，WGET）发现依那西普（etanercept）加上常规激素和CTX治疗组在诱导缓解方面并不优于安慰剂对照组，2组复发率均>55%，且依那西普组有6例患者出现实体肿瘤，而安慰剂组无患者出现肿瘤（P<0.05）。因此不推荐AAV患者使用TNF-α拮抗剂治疗。

    B细胞被认为在AAV的发病机制中起着重要作用。B细胞产生致病性的自身抗体，由于ANCA被认为在AAV中至关重要，所以去除B细胞治疗被寄予厚望。利妥昔单抗（rituximab，商品名：美罗华）是抗B细胞CD20的单克隆抗体，用于治疗B细胞淋巴瘤，近几年来也用于治疗狼疮等自身免疫病。目前有关利妥昔单抗治疗AAV的文献多为个案报道或小规模研究，对于难治性WG安全有效。Keogh等[13]用利妥昔单抗治疗了10例CTX无效的WG患者，所有患者均诱导缓解，耐受良好，其中5例患者因为ANCA滴度较高重复使用利妥昔单抗治疗，在12月时，仅1例患者疾病复发。目前进一步的疗效判断期待大样本的临床观察。

    3 小结

    系统性血管炎在老年病人中并不少见，其中以GCA和AAV更为常见。近年来对GCA和AAV的治疗有了较大的进展，早期诊断，迅速控制病情，联合用药可提高疗效，减少不良反应，防止并发症发生，应强调个体化治疗，才能提高疗效，改善患者的预后。