中国是肝癌高发国家,每年约有11万人死于肝癌。目前,肝癌的预防和治疗仍然是世界性难题,缺乏有效的治疗手段,并且肝癌的预后效果极差,容易出现肿瘤侵袭、频繁的肝内扩散或肝外转移。明确肝癌转移扩散的机制是医学界和科学界亟待解决的问题。深入了解这一机制对于开发更有效的治疗策略,改善疾病结局具有重要的意义。[点击查看研究结果文献]
来自上海交通大学医学院、浙江大学等处的研究人员在肝癌中证实,RRM2B通过Egr-1介导的PTEN/Akt1信号通路抑制了细胞迁移和扩散。这一研究成果已被国际著名肝脏疾病杂志Hepatology(最新影响因子12.003)接收并在线发表。
核糖核苷酸还原酶广泛存在于各种生物中,是生物体内唯一的催化4种核糖核苷酸还原、生成相应的脱氧核糖核苷酸的酶。该酶是DNA合成和修复的关键酶和限速酶,对细胞的增殖和分化起着调控作用。因此,这类酶是研究DNA合成与修复、细胞增殖与分化及癌症的治疗与抗癌药物开发的重要靶点。RRM2B是属于核糖核苷酸还原酶家族的一员。过去研究表明RRM2B在肿瘤进展和转移中起重要作用,但对于它在肝癌中的表达情况及潜在分子机制却还知之甚少。
在这篇文章中,研究人员报告称发现肝癌中RRM2B下调与肝内转移呈负相关,且这与p53的状态无关。异位过表达RRM2B可减少体外肝癌细胞迁移和侵袭,以及体内肝内转移和肺转移。此外,研究人员证实在肝癌细胞中采用shRNA抑制RRM2B,可下调E-cadherin,随之上调N-cadherin和slug,影响了上皮间质转化(EMT)。
进一步的实验证实,RRM2B是通过调控Egr-1/PTEN/Akt1信号通路来抑制细胞迁移和扩散的。与之相一致,研究人员还在肝癌组织中检测发现RRM2B和E-cadherin蛋白表达显著相关。并且Egr-1还直接结合到RRM2B启动子上抑制了RRM2B转录,由此建立了一个负性调控反馈环。
这些结果表明,RRM2B是通过调节Egr-1/PTEN/Akt1信号通路来抑制了细胞迁移与扩散。
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