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从TDF到TAF,为了更好地管理慢乙肝

2019-06-13 17:10 阅读: 来源:国际肝病网 作者:点滴管 责任编辑:IIYI编辑部
[导读] AASLD2018上公布了TAF对比TDF治疗HBeAg阳性或HBeAg阴性慢乙肝III期临床试验的144周数据[14,15],其结论与前期48周、96周的结论[16~19]保持一致,显示TAF长期用药可维持高病毒学抑制,疗效与TDF相似,用药3年无耐药发生,同时患者肾脏和骨骼的安全性优于TDF。这些结果支持TAF在全球各地相继获批应用,支持TAF先后获得EASL指南和AASLD指南等权威指南的推荐,作为慢乙肝的一线口服药物[1,2]。
2018年12月8日,吉利德科学公司宣布,富马酸丙酚替诺福韦(TAF)在中国正式上市。但在此之前,有关TAF的“传说”可是流传了许久,为什么它能以1/10的剂量发挥同等的疗效并且降低对肾脏、骨骼的不良影响[与替诺福韦二吡呋酯(TDF)相比],它的肝脏靶向机制如何理解?在韦立得的上市会上,TAF的发明人,吉利德科学全球研发执行副总裁,WilliamALee博士回顾了TAF的研发历程。从这个历程中,我们看到了科学家们只求更好的决心。

发现问题--TDF的肾损伤缺点

TDF具有强效抗病毒作用和高耐药基因屏障,作为当前各大指南推荐的慢乙肝一线口服药物在全球广泛应用[1,2,3,4]。来自TDF全球III期临床试验的结果显示,慢乙肝患者长期应用TDF治疗,在有效抑制病毒的同时,可带来肝组织学的改善,肝纤维化、肝硬化逆转,炎症消退[5]。同时,TDF还作为抗HIV鸡尾酒疗法中的重要组分发挥作用。

尽管TDF的整体安全性很好,但有报道显示,其在少部分患者中可引起肾损伤,包括急性肾功能衰竭和范科尼综合征(伴有严重低磷血症的肾小管损伤)[6]。另外,TDF与骨密度下降和骨代谢生化标志物水平的增加相关,提示与对照物相比,骨周转增加。因此,在应用TDF时,尤其是在高危人群中,应注意监测肾功能和骨密度[2]。

为什么TDF会存在骨骼和肾脏的安全隐患呢?这要从其机制说起。TDF和TAF都属于无环核苷酸类似物,是替诺福韦(TFV)的前体。无环核苷酸类似物具有独特的、有利的细胞内药理作用,这使得它们相对于核苷类似物具有体内药效显著、给药间隔时间长以及安全性更好的优点[7]。

TFV本身几乎不被胃肠道吸收,因此通过酯化、成盐成为TDF或TAF后才可以被人体吸收利用。TDF和TAF在被肠道吸收进入人体后,在肝细胞内水解、磷酸化,转化成为二磷酸替诺福韦(TDF-DV)发挥抗HBV的活性作用。外周的TFV通过肾小球滤过和近端小管细胞主动分泌清除,是TDF引起肾脏损伤的主要原因。

思考问题--如何改进TDF

要减少药物引起的肾损伤,归根结底是减少替诺福韦在外周的暴露。解决这个问题的途径包括两方面:一方面,提高替诺福韦前体药物在血浆中的稳定性,优化细胞内的代谢,从而提高细胞内的药物浓度;另一方面,则是降低细胞外的药物浓度,减少药物对肾脏骨骼的影响。

解决问题--结构的改进带来全新的特性

经过对大量分子实体药物的筛选和测试,经过反复的失败、尝试、权衡,十几年后,Lee博士及同事终于获得了TAF[8]。

TAF通过被动扩散和主动摄取(通过两个肝吸收转运蛋白--有机阴离子转运多肽1B1和1B3,OATP1B1和OATP1B3)两种方式进入肝细胞[9],被动扩散是进入肝细胞的主要机制。进入肝细胞后,TAF主要由羧酸酯酶1(CES1)水解,组织蛋白酶A在其活化中起次要作用。TAF主要经粪便排泄,不到1%经肾脏排泄。


从TDF到TAF,为了更好地管理慢乙肝


高血浆稳定性

TAF具有高蛋白结合率(80%);其体外血浆半衰期达90min,达TDF的200倍(0.4min),在血浆中更稳定[7,10]。

高细胞内浓度

靶向递送至肝细胞和外周血单核细胞。TAF能通过多个步骤被肝细胞有效地摄取和活化,使肝细胞内维持高浓度的活性代谢产物替诺福韦双磷酸盐(TFV-DP)。在犬体内的药代动力学研究表明,肝脏能高效摄取TAF,摄取率约65%[11]。这与OATP1B1和OATP1B3在肝细胞的表达有关。


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鉴于以上特征,TAF与TDF相比,有着显著更低的替诺福韦(TFV)Cmax、更高的分布容积和更长的消除半衰期和显著改善的组织分布[12,13]。25mg或更少剂量的TAF与300mg剂量的TDF相比,剂量不到1/10,全身暴露减少90%以上,而肝细胞中抗病毒活性成分TFV-DP的浓度却达到5倍以上,抗病毒作用相似。


从TDF到TAF,为了更好地管理慢乙肝


全球III期临床试验证实其疗效和更好的肾脏、骨骼安全性

AASLD2018上公布了TAF对比TDF治疗HBeAg阳性或HBeAg阴性慢乙肝III期临床试验的144周数据[14,15],其结论与前期48周、96周的结论[16~19]保持一致,显示TAF长期用药可维持高病毒学抑制,疗效与TDF相似,用药3年无耐药发生,同时患者肾脏和骨骼的安全性优于TDF。这些结果支持TAF在全球各地相继获批应用,支持TAF先后获得EASL指南和AASLD指南等权威指南的推荐,作为慢乙肝的一线口服药物[1,2]。

结语

从TDF到TAF,结构上的一个变化带来了巨大的进步。这使得TAF具备更好的血浆稳定性,能直接靶向递送至肝脏,使得在较低剂量时即可达到相似的抗病毒活性、全身暴露减少,因此肾脏和骨骼毒性下降。将来,我们希望能通过固定的疗程取得乙肝的临床治愈、甚至是病毒学治愈(清除cccDNA甚至是整合的病毒基因片段),在未来的新治疗手段中,TAF或许会作为基础用药继续发挥作用[20]。希望以此为起点,有朝一日慢乙肝的治疗和丙肝一样,每天一片药物,短期内治愈。

参考文献

1.TerraultNA,LokAS,McMahonBJ,etal.UpdateonPrevention,Diagnosis,andTreatmentandofChronicHepatitisB:AASLD2018HepatitisBGuidance.Hepatology.2018,https://doi.org/10.1002/hep.29800

2.EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver.EASL2017ClinicalPracticeGuidelinesonthemanagementofhepatitisBvirusinfection.JHepatol(2017),http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2017.03.021

3.SarinSK,KumarM,LauGK,etal.Asian-PacificclinicalpracticeguidelinesonthemanagementofhepatitisB:a2015updateHepatolInt.2016;10:1-98

4.中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版).临床肝胆病杂志.2015;31(12):1941-1960.

5.MarcellinP,GaneE,ButiM,etal.RegressionofcirrhosisduringtreatmentwithtenofovirdisoproxilfumarateforchronichepatitisB:a5-yearopen-labelfollow-upstudy.Lancet,2013,381(9865):468-475.

6.GileadSciences.Prescribinginformation:VIREAD?(tenofovirdisoproxilfumarate)https://www.gilead.com/~/media/files/pdfs/medicines/liver-disease/viread/viread_pi.pdf?la=en

7.Lee.WA,MartinJC.Perspectivesonthedevelopmentofacyclicnucleotideanalogsasantiviraldrugs.AntiviralResearch.2006;71:254-259.

8.LeeWA,HeGX,EisenbergE,etal.SelectiveIntracellularActivationofaNovelProdrugoftheHumanImmunodeficiencyVirusReverseTranscriptaseInhibitorTenofovirLeadstoPreferentialDistributionandAccumulationinLymphaticTissue.AntimicrobAgentsChemother.2005,49(5):1898-906.

9.MurakamiE,WangT,ParkYJ,etal.ImplicationsofEfficientHepaticDeliverybyTenofovirAlafenamide(GS-7340)forHepatitisBVirusTherapy.AntimicrobAgentsChemoth.2015;59(6):3563-3569

10.GileadSciences.Prescribinginformation:VEMLIDY?(tenofoviralafenamide).<https://www.gilead.com/~/media/files/pdfs/medicines/liver-disease/vemlidy/vemlidy_pi.pdf?la=en>

11.BabusisD,PhanTK,LeeWA,etal.MechanismforeffectivelymphoidcellandtissueloadingfollowingoraladministrationofnucleotideprodrugGS-7340.MolPharm2013.10:459-466.

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15.ChanHL,MarcellinP,PanCQ,etal.NoResistancetoTenofovirAlafenamideDetectedthrough144WeeksofTreatmentinPatientswithChronicHepatitisB.AASLD2018.Poster386.

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17.ChanHL,Fung,SetoWK,etal.TenofoviralafenamideversustenofovirdisoproxilfumarateforthetreatmentofHBeAg-positivechronichepatitisBvirusinfection:arandomised,double-blind,phase3,non-inferioritytrial.LancetGastroenterolHepatol.2016;1:185-95

18.AgarwalK,FungS,SetoWK,etal.Aphase3studycomparingtenofoviralafenamide(TAF)totenofovirdisoproxilfumarate(TDF)inpatientswithHBeAg-positive,chronichepatitisB:efficacyandsafetyresultsatweek96JournalofHepatology2017;66(suppl1):S478.FIR-153

19.BrunettoM,LimYS,GaneE,SetoWK,OsipenkoM,AhnSH,JanssenHS,etal.APhase3StudyComparingTenofovirAlafenamide(TAF)toTenofovirDisoproxilFumarate(TDF)inPatientsWithHBeAg-Negative,ChronicHepatitisB(CHB):EfficacyandSafetyResultsatWeek96.JournalofHepatology2017;152(suppl1):S25.PS-042

20.BasitSA,DawoodA,RyanJ,GishR.TenofoviralafenamideforthetreatmentofchronichepatitisBvirusinfection,ExpertReviewofClinicalPharmacology.2017;10(7):707-716.

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