从TDF到TAF，为了更好地管理慢乙肝
2019-06-13 17:10
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来源：国际肝病网
作者：点*管
责任编辑：IIYI编辑部
[导读] AASLD2018上公布了TAF对比TDF治疗HBeAg阳性或HBeAg阴性慢乙肝III期临床试验的144周数据[14，15]，其结论与前期48周、96周的结论[16~19]保持一致，显示TAF长期用药可维持高病毒学抑制，疗效与TDF相似，用药3年无奈药发生，同时患者肾脏和骨骼的安全性优于TDF。这些结果支持TAF在全球各地相继获批应用，支持TAF先后获得EASL指南和AASLD指南等权威指南的推荐，作为慢乙肝的一线口服药物[1，2]。
2018年12月8日，吉利德科学公司宣布，富马酸丙酚替诺福韦（TAF）在中国正式上市。但在此之前，有关TAF的“传说”可是流传了许久，为什么它能以1/10的剂量发挥同等的疗效并且降低对肾脏、骨骼的不良影响[与替诺福韦二吡呋酯（TDF）相比]，它的肝脏靶向机制如何理解？在韦立得的上市会上，TAF的发明人，吉利德科学全球研发执行副总裁，WilliamALee博士回顾了TAF的研发历程。从这个历程中，我们看到了科学家们只求更好的决心。
发现问题--TDF的肾损伤缺点
TDF具有强效抗病毒作用和高耐药基因屏障，作为当前各大指南推荐的慢乙肝一线口服药物在全球广泛应用[1，2，3，4]。来自TDF全球III期临床试验的结果显示，慢乙肝患者长期应用TDF治疗，在有效抑制病毒的同时，可带来肝组织学的改善，肝纤维化、肝硬化逆转，炎症消退[5]。同时，TDF还作为抗HIV鸡尾酒疗法中的重要组分发挥作用。
尽管TDF的整体安全性很好，但有报道显示，其在少部分患者中可引起肾损伤，包括急性肾功能衰竭和范科尼综合征（伴有严重低磷血症的肾小管损伤）[6]。另外，TDF与骨密度下降和骨代谢生化标志物水平的增加相关，提示与对照物相比，骨周转增加。因此，在应用TDF时，尤其是在高危人群中，应注意监测肾功能和骨密度[2]。
为什么TDF会存在骨骼和肾脏的安全隐患呢？这要从其机制说起。TDF和TAF都属于无环核苷酸类似物，是替诺福韦（TFV）的前体。无环核苷酸类似物具有独特的、有利的细胞内药理作用，这使得它们相对于核苷类似物具有体内药效显著、给药间隔时间长以及安全性更好的优点[7]。
TFV本身几乎不被胃肠道吸收，因此通过酯化、成盐成为TDF或TAF后才可以被人体吸收利用。TDF和TAF在被肠道吸收进入人体后，在肝细胞内水解、磷酸化，转化成为二磷酸替诺福韦（TDF-DV）发挥抗HBV的活性作用。外周的TFV通过肾小球滤过和近端小管细胞主动分泌清除，是TDF引起肾脏损伤的主要原因。
思考问题--如何改进TDF
要减少药物引起的肾损伤，归根结底是减少替诺福韦在外周的暴露。解决这个问题的途径包括两方面：一方面，提高替诺福韦前体药物在血浆中的稳定性，优化细胞内的代谢，从而提高细胞内的药物浓度；另一方面，则是降低细胞外的药物浓度，减少药物对肾脏骨骼的影响。
解决问题--结构的改进带来全新的特性
经过对大量分子实体药物的筛选和测试，经过反复的失败、尝试、权衡，十几年后，Lee博士及同事终于获得了TAF[8]。
TAF通过被动扩散和主动摄取（通过两个肝吸收转运蛋白--有机阴离子转运多肽1B1和1B3，OATP1B1和OATP1B3）两种方式进入肝细胞[9]，被动扩散是进入肝细胞的主要机制。进入肝细胞后，TAF主要由羧酸酯酶1(CES1)水解，组织蛋白酶A在其活化中起次要作用。TAF主要经粪便排泄，不到1%经肾脏排泄。
TAF具有高蛋白结合率（80%）；其体外血浆半衰期达90min，达TDF的200倍（0.4min），在血浆中更稳定[7，10]。
高细胞内浓度
靶向递送至肝细胞和外周血单核细胞。TAF能通过多个步骤被肝细胞有效地摄取和活化，使肝细胞内维持高浓度的活性代谢产物替诺福韦双磷酸盐（TFV-DP）。在犬体内的药代动力学研究表明，肝脏能高效摄取TAF，摄取率约65%[11]。这与OATP1B1和OATP1B3在肝细胞的表达有关。
AASLD2018上公布了TAF对比TDF治疗HBeAg阳性或HBeAg阴性慢乙肝III期临床试验的144周数据[14，15]，其结论与前期48周、96周的结论[16~19]保持一致，显示TAF长期用药可维持高病毒学抑制，疗效与TDF相似，用药3年无奈药发生，同时患者肾脏和骨骼的安全性优于TDF。这些结果支持TAF在全球各地相继获批应用，支持TAF先后获得EASL指南和AASLD指南等权威指南的推荐，作为慢乙肝的一线口服药物[1，2]。
结语
从TDF到TAF，结构上的一个变化带来了巨大的进步。这使得TAF具备更好的血浆稳定性，能直接靶向递送至肝脏，使得在较低剂量时即可达到相似的抗病毒活性、全身暴露减少，因此肾脏和骨骼毒性下降。将来，我们希望能通过固定的疗程取得乙肝的临床治愈、甚至是病毒学治愈（清除cccDNA甚至是整合的病毒基因片段），在未来的新治疗手段中，TAF或许会作为基础用药继续发挥作用[20]。希望以此为起点，有朝一日慢乙肝的治疗和丙肝一样，每天一片药物，短期内治愈。
参考文献
1.TerraultNA，LokAS，McMahonBJ，etal.UpdateonPrevention，Diagnosis，andTreatmentandofChronicHepatitisB：AASLD2018HepatitisBGuidance.Hepatology.2018，https：//doi.org/10.1002/hep.29800
2.EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver.EASL2017ClinicalPracticeGuidelinesonthemanagementofhepatitisBvirusinfection.JHepatol(2017)，http：//dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2017.03.021
3.SarinSK，KumarM，LauGK，etal.Asian-PacificclinicalpracticeguidelinesonthemanagementofhepatitisB：a2015updateHepatolInt.2016；10：1-98
4.中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会．慢性乙型肝炎防止指南(2015年更新版).临床肝胆病杂志.2015；31(12)：1941-1960.
5.MarcellinP，GaneE，ButiM，etal.RegressionofcirrhosisduringtreatmentwithtenofovirdisoproxilfumarateforchronichepatitisB：a5-yearopen-labelfollow-upstudy.Lancet，2013，381(9865)：468-475.
6.GileadSciences.Prescribing***rmation：VIREAD？(tenofovirdisoproxilfumarate)https：//www.gilead.com/~/media/files/pdfs/medicines/liver-disease/viread/viread_pi.pdf？la=en
7.Lee.WA，MartinJC.Perspectivesonthedevelopmentofacyclicnucleotide**ogsasantiviraldrugs.AntiviralResearch.2006；71：254-259.
8.LeeWA，HeGX，EisenbergE，etal.SelectiveIntracellularActivationofaNovelProdrugoftheHumanImmunodeficiencyVirusReverseTransc**taseInhibitorTenofovirLeadstoPreferentialDistributionandAccumulationinLymphaticTissue.AntimicrobAgentsChemother.2005，49(5)：1898-906.
9.MurakamiE，WangT，ParkYJ，etal.ImplicationsofEfficientHepaticDeliverybyTenofovirAlafenamide(GS-7340)forHepatitisBVirusTherapy.AntimicrobAgentsChemoth.2015；59(6)：3563-3569
10.GileadSciences.Prescribing***rmation：VEMLIDY？(tenofoviralafenamide).<https：//www.gilead.com/~/media/files/pdfs/medicines/liver-disease/vemlidy/vemlidy_pi.pdf？la=en>
11.BabusisD，PhanTK，LeeWA，etal.MechanismforeffectivelymphoidcellandtissueloadingfollowingoraladministrationofnucleotideprodrugGS-7340.MolPharm2013.10：459-466.
12.MarkowitzM，ZolopaA，SquiresK，etal.PhaseI/IIstudyofthepharmacokinetics，safetyandantiretroviralactivityoftenofoviralafenamide，anewprodrugoftheHIVreversetransc**taseinhibitortenofovir，inHIV-infected**s.JAntimicrobChemother.2014；69(5)：1362-1369.
13.RuanePJ，DeJesusE，BergerD，etal.Antiviralactivity，safety，andpharmacokinetics/pharmacodynamicsoftenofoviralafenamideas10-daymonotherapyinHIV-1-positive**s.JAcquirImmuneDeficSyndr.2013；63(4)：449-455.
14.ChanHL，LimYS，SetoWK，etal.ThreeYearEfficacyandSafetyofTenofovirAlafenamide(TAF)ComparedtoTenofovirDisoproxilFumarate(TDF)inHbeag-NegativeandHbeag-PositivePatientswithChronicHepatitisB.AASLD2018Poster381.
15.ChanHL，MarcellinP，PanCQ，etal.NoResistancetoTenofovirAlafenamideDetectedthrough144WeeksofTreatmentinPatientswithChronicHepatitisB.AASLD2018.Poster386.
16.ButiM，GaneEd，SetoWK，etal.TenofoviralafenamideversustenofovirdisoproxilfumarateforthetreatmentofpatientswithHBeAg-negativechronichepatitisBvirusinfection：arandomised，double-blind，phase3，non-inferioritytrial.LancetGastroenterolHepatol.2016；1：196-206.
17.ChanHL，Fung，SetoWK，etal.TenofoviralafenamideversustenofovirdisoproxilfumarateforthetreatmentofHBeAg-positivechronichepatitisBvirusinfection：arandomised，double-blind，phase3，non-inferioritytrial.LancetGastroenterolHepatol.2016；1：185-95
18.AgarwalK，FungS，SetoWK，etal.Aphase3studycomparingtenofoviralafenamide(TAF)totenofovirdisoproxilfumarate(TDF)inpatientswithHBeAg-positive，chronichepatitisB：efficacyandsafetyresultsatweek96JournalofHepatology2017；66(suppl1)：S478.FIR-153
19.BrunettoM，LimYS，GaneE，SetoWK，OsipenkoM，AhnSH，JanssenHS，etal.APhase3StudyComparingTenofovirAlafenamide(TAF)toTenofovirDisoproxilFumarate(TDF)inPatientsWithHBeAg-Negative，ChronicHepatitisB(CHB)：EfficacyandSafetyResultsatWeek96.JournalofHepatology2017；152(suppl1)：S25.PS-042
20.BasitSA，DawoodA，RyanJ，GishR.TenofoviralafenamideforthetreatmentofchronichepatitisBvirusinfection，ExpertReviewofClinicalPharmacology.2017；10(7)：707-716.
发现问题--TDF的肾损伤缺点
TDF具有强效抗病毒作用和高耐药基因屏障，作为当前各大指南推荐的慢乙肝一线口服药物在全球广泛应用[1，2，3，4]。来自TDF全球III期临床试验的结果显示，慢乙肝患者长期应用TDF治疗，在有效抑制病毒的同时，可带来肝组织学的改善，肝纤维化、肝硬化逆转，炎症消退[5]。同时，TDF还作为抗HIV鸡尾酒疗法中的重要组分发挥作用。
尽管TDF的整体安全性很好，但有报道显示，其在少部分患者中可引起肾损伤，包括急性肾功能衰竭和范科尼综合征（伴有严重低磷血症的肾小管损伤）[6]。另外，TDF与骨密度下降和骨代谢生化标志物水平的增加相关，提示与对照物相比，骨周转增加。因此，在应用TDF时，尤其是在高危人群中，应注意监测肾功能和骨密度[2]。
为什么TDF会存在骨骼和肾脏的安全隐患呢？这要从其机制说起。TDF和TAF都属于无环核苷酸类似物，是替诺福韦（TFV）的前体。无环核苷酸类似物具有独特的、有利的细胞内药理作用，这使得它们相对于核苷类似物具有体内药效显著、给药间隔时间长以及安全性更好的优点[7]。
TFV本身几乎不被胃肠道吸收，因此通过酯化、成盐成为TDF或TAF后才可以被人体吸收利用。TDF和TAF在被肠道吸收进入人体后，在肝细胞内水解、磷酸化，转化成为二磷酸替诺福韦（TDF-DV）发挥抗HBV的活性作用。外周的TFV通过肾小球滤过和近端小管细胞主动分泌清除，是TDF引起肾脏损伤的主要原因。
思考问题--如何改进TDF
要减少药物引起的肾损伤，归根结底是减少替诺福韦在外周的暴露。解决这个问题的途径包括两方面：一方面，提高替诺福韦前体药物在血浆中的稳定性，优化细胞内的代谢，从而提高细胞内的药物浓度；另一方面，则是降低细胞外的药物浓度，减少药物对肾脏骨骼的影响。
解决问题--结构的改进带来全新的特性
经过对大量分子实体药物的筛选和测试，经过反复的失败、尝试、权衡，十几年后，Lee博士及同事终于获得了TAF[8]。
TAF通过被动扩散和主动摄取（通过两个肝吸收转运蛋白--有机阴离子转运多肽1B1和1B3，OATP1B1和OATP1B3）两种方式进入肝细胞[9]，被动扩散是进入肝细胞的主要机制。进入肝细胞后，TAF主要由羧酸酯酶1(CES1)水解，组织蛋白酶A在其活化中起次要作用。TAF主要经粪便排泄，不到1%经肾脏排泄。
TAF具有高蛋白结合率（80%）；其体外血浆半衰期达90min，达TDF的200倍（0.4min），在血浆中更稳定[7，10]。
高细胞内浓度
靶向递送至肝细胞和外周血单核细胞。TAF能通过多个步骤被肝细胞有效地摄取和活化，使肝细胞内维持高浓度的活性代谢产物替诺福韦双磷酸盐（TFV-DP）。在犬体内的药代动力学研究表明，肝脏能高效摄取TAF，摄取率约65%[11]。这与OATP1B1和OATP1B3在肝细胞的表达有关。
AASLD2018上公布了TAF对比TDF治疗HBeAg阳性或HBeAg阴性慢乙肝III期临床试验的144周数据[14，15]，其结论与前期48周、96周的结论[16~19]保持一致，显示TAF长期用药可维持高病毒学抑制，疗效与TDF相似，用药3年无奈药发生，同时患者肾脏和骨骼的安全性优于TDF。这些结果支持TAF在全球各地相继获批应用，支持TAF先后获得EASL指南和AASLD指南等权威指南的推荐，作为慢乙肝的一线口服药物[1，2]。
结语
从TDF到TAF，结构上的一个变化带来了巨大的进步。这使得TAF具备更好的血浆稳定性，能直接靶向递送至肝脏，使得在较低剂量时即可达到相似的抗病毒活性、全身暴露减少，因此肾脏和骨骼毒性下降。将来，我们希望能通过固定的疗程取得乙肝的临床治愈、甚至是病毒学治愈（清除cccDNA甚至是整合的病毒基因片段），在未来的新治疗手段中，TAF或许会作为基础用药继续发挥作用[20]。希望以此为起点，有朝一日慢乙肝的治疗和丙肝一样，每天一片药物，短期内治愈。
参考文献
1.TerraultNA，LokAS，McMahonBJ，etal.UpdateonPrevention，Diagnosis，andTreatmentandofChronicHepatitisB：AASLD2018HepatitisBGuidance.Hepatology.2018，https：//doi.org/10.1002/hep.29800
2.EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver.EASL2017ClinicalPracticeGuidelinesonthemanagementofhepatitisBvirusinfection.JHepatol(2017)，http：//dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2017.03.021
3.SarinSK，KumarM，LauGK，etal.Asian-PacificclinicalpracticeguidelinesonthemanagementofhepatitisB：a2015updateHepatolInt.2016；10：1-98
4.中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会．慢性乙型肝炎防止指南(2015年更新版).临床肝胆病杂志.2015；31(12)：1941-1960.
5.MarcellinP，GaneE，ButiM，etal.RegressionofcirrhosisduringtreatmentwithtenofovirdisoproxilfumarateforchronichepatitisB：a5-yearopen-labelfollow-upstudy.Lancet，2013，381(9865)：468-475.
6.GileadSciences.Prescribing***rmation：VIREAD？(tenofovirdisoproxilfumarate)https：//www.gilead.com/~/media/files/pdfs/medicines/liver-disease/viread/viread_pi.pdf？la=en
7.Lee.WA，MartinJC.Perspectivesonthedevelopmentofacyclicnucleotide**ogsasantiviraldrugs.AntiviralResearch.2006；71：254-259.
8.LeeWA，HeGX，EisenbergE，etal.SelectiveIntracellularActivationofaNovelProdrugoftheHumanImmunodeficiencyVirusReverseTransc**taseInhibitorTenofovirLeadstoPreferentialDistributionandAccumulationinLymphaticTissue.AntimicrobAgentsChemother.2005，49(5)：1898-906.
9.MurakamiE，WangT，ParkYJ，etal.ImplicationsofEfficientHepaticDeliverybyTenofovirAlafenamide(GS-7340)forHepatitisBVirusTherapy.AntimicrobAgentsChemoth.2015；59(6)：3563-3569
10.GileadSciences.Prescribing***rmation：VEMLIDY？(tenofoviralafenamide).<https：//www.gilead.com/~/media/files/pdfs/medicines/liver-disease/vemlidy/vemlidy_pi.pdf？la=en>
11.BabusisD，PhanTK，LeeWA，etal.MechanismforeffectivelymphoidcellandtissueloadingfollowingoraladministrationofnucleotideprodrugGS-7340.MolPharm2013.10：459-466.
12.MarkowitzM，ZolopaA，SquiresK，etal.PhaseI/IIstudyofthepharmacokinetics，safetyandantiretroviralactivityoftenofoviralafenamide，anewprodrugoftheHIVreversetransc**taseinhibitortenofovir，inHIV-infected**s.JAntimicrobChemother.2014；69(5)：1362-1369.
13.RuanePJ，DeJesusE，BergerD，etal.Antiviralactivity，safety，andpharmacokinetics/pharmacodynamicsoftenofoviralafenamideas10-daymonotherapyinHIV-1-positive**s.JAcquirImmuneDeficSyndr.2013；63(4)：449-455.
14.ChanHL，LimYS，SetoWK，etal.ThreeYearEfficacyandSafetyofTenofovirAlafenamide(TAF)ComparedtoTenofovirDisoproxilFumarate(TDF)inHbeag-NegativeandHbeag-PositivePatientswithChronicHepatitisB.AASLD2018Poster381.
15.ChanHL，MarcellinP，PanCQ，etal.NoResistancetoTenofovirAlafenamideDetectedthrough144WeeksofTreatmentinPatientswithChronicHepatitisB.AASLD2018.Poster386.
16.ButiM，GaneEd，SetoWK，etal.TenofoviralafenamideversustenofovirdisoproxilfumarateforthetreatmentofpatientswithHBeAg-negativechronichepatitisBvirusinfection：arandomised，double-blind，phase3，non-inferioritytrial.LancetGastroenterolHepatol.2016；1：196-206.
17.ChanHL，Fung，SetoWK，etal.TenofoviralafenamideversustenofovirdisoproxilfumarateforthetreatmentofHBeAg-positivechronichepatitisBvirusinfection：arandomised，double-blind，phase3，non-inferioritytrial.LancetGastroenterolHepatol.2016；1：185-95
18.AgarwalK，FungS，SetoWK，etal.Aphase3studycomparingtenofoviralafenamide(TAF)totenofovirdisoproxilfumarate(TDF)inpatientswithHBeAg-positive，chronichepatitisB：efficacyandsafetyresultsatweek96JournalofHepatology2017；66(suppl1)：S478.FIR-153
19.BrunettoM，LimYS，GaneE，SetoWK，OsipenkoM，AhnSH，JanssenHS，etal.APhase3StudyComparingTenofovirAlafenamide(TAF)toTenofovirDisoproxilFumarate(TDF)inPatientsWithHBeAg-Negative，ChronicHepatitisB(CHB)：EfficacyandSafetyResultsatWeek96.JournalofHepatology2017；152(suppl1)：S25.PS-042
20.BasitSA，DawoodA，RyanJ，GishR.TenofoviralafenamideforthetreatmentofchronichepatitisBvirusinfection，ExpertReviewofClinicalPharmacology.2017；10(7)：707-716.
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