精神分裂症是一种慢性致残性精神障碍，以知觉、思维、情感、行为之问不协调，精神活动与现实脱离为特征，且具有反复发作、不易治愈的特点，对患者及家属造成极大的痛苦。全球0.38%——0.84%的人受到影响。精神分裂症主要表现为3种类型的症状：①阳性症状：以幻觉或错觉以及妄想等为主，无智力障碍，其病理过程是可逆的；②阴性症状：以情感淡漠、主动性缺乏和回避社交等为主，有时存在智力障碍，其病理过程相对不可逆；③认知症状：以注意力、执行能力、解决问题能力和短期记忆能力缺失或减弱等为主，存在智力障碍。

    诱发精神分裂症的因素很多，其中战争是精神分裂症的重要诱发因素之一。美陆军在伊拉克战争后对部队心理状况的调查发现，参加伊拉克战争的军人中至少有1/8患有战争创伤压力精神分裂症；而怀孕期间经历战争的妇女则更有可能生出患精神分裂症的子女。目前认为精神分裂症的发病机制与遗传和环境因素、神经递质功能异常、神经系统退行性改变、社会心理因素以及自身免疫和内分泌功能紊乱等有关。多巴胺（DA）功能亢进在精神分裂症的发病过程中发挥了重要作用，其他相关的神经递质还包括5一羟色胺（5-HT）和谷氨酸等，它们最终也会通过调节DA神经系统功能和其他脑通路发挥作用。

    目前用于临床的抗精神病药物主要分为两大类：①典型抗精神病药：主要作用于中枢DA D2受体，包括氯丙嗪、奋乃静、氟哌噻吨、氯普噻吨、氟**醇、五氟利多、舒必利等；②非典型抗精神病药：具有多受体、多靶标的作用特点，包括氯氮平、利培酮、阿立哌唑（a**iprazole,OPC-14597）等。

    1 典型抗精神分裂症药物的优势与问题

    典型抗精神病药共同的药理作用是作为D2受体的拮抗剂，阻断DA能神经元突触前后D2受体的作用，从而降低DA神经系统的功能，其治疗作用尤以对边缘叶和中脑皮质DA神经递质通路的影响为主。典型抗精神病药各类型之间的差异只是作用部位和受体亚型选择性的不同。

    目前，精神分裂症患者幻觉和妄想症状的神经生物学基础还不甚清楚，但比较公认的观点是精神分裂症患者存在信息过滤缺陷，从而可能导致丘脑皮质通路的信息加工过程异常，最终使皮质传入边缘系统的信息发生改变。电生理学研究显示，典型抗精神病药可通过阻断D2受体的功能，使边缘系统-伏隔核通路过多的信息传入恢复至正常水平。因此，典型抗精神病药对精神分裂症的阳性症状具有明显疗效，大量临床研究和应用经验也证明了这一点。

    典型抗精神病药治疗的主要问题是无法显著改善患者的认知症状。认知损害是精神分裂症患者的主要功能缺陷之一。Heaton等认为精神分裂症患者的认知功能损害在病程早期即已产生，达到稳定状态后便难于治疗。典型抗精神病药的抗胆碱能及多巴胺D2受体拮抗作用不但不利于认知症状的改善，还容易导致认知损害加重。而且多数患者同时存在情感症状，如焦虑症和抑郁症。患精神分裂症而**的患者中约10%是由于情感症状造成的，但典型抗精神病药对精神分裂症的阴性症状及伴发的抑郁症状疗效不确切。

    此外，由于典型抗精神病药对背侧纹状体神经元（与运动功能相关）和腹侧纹状体神经元（与边缘系统功能相关）上的D2受体无选择性，因此，在发挥疗效的同时也不可避免地伴发锥体外系反应（extrapyramidal side-effects,EPS），包括急性肌张力失调、**不能、僵化和颤抖等以及迟发性运动障碍，主要表现为口唇部、面部、腿部或躯体的反复无意识运动等不良反应。影像学研究显示，当药物与D2受体的亲和力接近或超过80%时，锥体外系不良反应明显增多。此外，神经阻滞剂恶性综合征（neuroleptic malignant syndrome,NMS）也是典型抗精神病药（旧称为神经阻滞剂）的严重不良反应之一，表现为体温调节功能缺失，需要紧急药物治疗，其他不良反应还包括过度镇静、认知障碍、高催乳素血症和植物神经系统症状等。精神分裂症具有高复发率的特征，预后1年的复发率为50%,5年复发率为85%.因此，多采取第1次急性发作后维持治疗2——3年，第2次发作后维持治疗5年的用药方法，大多数患者甚至需要终生不定期用药治疗。然而，典型抗精神病药较多的不良反应导致患者持续的功能损害和治疗依从性差而复发及反复住院，因此无法获得满意的疗效。尽管如此，第一代典型抗精神病药的重要地位仍不容忽视，尤其是在治疗对非典型抗精神病药存在耐药性的患者。

    2 非典型抗精神分裂症药物的优势、问题与研发趋势

    典型抗精神病药在减少精神分裂症阳性症状的同时，伴有运动系统功能障碍的不良反应，使人们一度认为二者存在本质的内在联系，运动系统的不良反应不可避免，直到1958年氯氮平的发现才彻底改变了这一观点。氯氮平不仅表现出了良好的临床疗效，而且避免了锥体外系不良反应，首次证实了抗精神病药的治疗作用完全可以与不良反应分开。由于此类药物在给予治疗剂量时较少产生或不产生锥体外系不良反应，对阴性症状和认知症状也有较好疗效，其作用机制与传统的典型抗精神病药明显不同，因此，相对于典型抗精神病药，将此类药物定义为“非典型抗精神病药”.Serretti等将非典型抗精神病药定义为：对精神病阳性症状和阴性症状均有效，并能改善认知功能，对典型抗精神病药难治病有效，有较少的锥体外系不良反应和催乳素水平升高的一类药物。

    尽管氯氮平是50多年前发现的抗精神分裂症药物，但由于其具有疗效确切、无锥体外系不良反应和低**倾向的突出特点，至今仍为非典型抗精神病药的“金标准”.其药理作用复杂，与许多生物胺受体均具有高亲和力，包括5-HT受体（5-HTR2A、5-HTR2C、5-HTR6、5-HTR7）、DA受体（D4）、M胆碱能受体（M1——M5）、去甲肾上腺素受体（α1、α2）等。由于氯氮平问世不久即发现它可引起严重的粒细胞缺乏症，还可引起体质量增加及糖脂代谢障碍等，因而其使用受到限制，目前主要用于难治性精神分裂症患者。许多精神药理学家也因此希望进一步揭示氯氮平的治疗作用和副作用分别依赖于哪种受体亚型，从而设计开发出比氯氮平更为有效、不良反应更少的新药。

    继氯氮平之后新型非典型抗精神病药不断问世，利培酮、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮、阿立哌唑、佐替平、氨磺必利和舍吲哚等已成为目前临床治疗的代表性药物。与典型抗精神病药不同的是，非典型抗精神病药的药理学特点呈现多样性，它们的化学结构与氯氮平或较为相似（如奥氮平、喹硫平和佐替平）或截然不同（如利培酮、齐拉西酮和舍吲哚），但大都具备了“非典型性”的关键特点，即5-HT2.和D2受体阻断之比呈现高比率的特性（氨磺必利和阿立哌唑除外）以及更明显的影响边缘叶和额叶皮质区神经化学活动，而对纹状体影响甚弱。

    2.1 选择性D2/D3受体拮抗剂

    选择性D2/D3受体拮抗剂代表药物为氨磺必利，也称阿密舒必利，与第一代典型抗精神病药舒必利同属于苯甲酰胺类，是取代舒必利的一种苯甲酰胺类衍生物，具有高选择性DA D2/D3受体的拮抗作用。由于氨磺必利较少产生锥体外系不良反应，因此将其归为非典型抗精神病药。DA受体有5种不同的受体亚型（D1-D5），氨磺必利对中枢D2/D3受体有较高的亲和力，对D3受体的亲和力是D2受体的2倍，而对其他DA受体亚型（D1、D4、D5）几乎无任何亲和力，对5-HT受体、α肾上腺素受体、胆碱能受体和组胺H受体等均不具有亲和力。因此，氨磺必利的“非典型性”并不表现为5-HT2A/D2受体高阻断比率的特性，而主要表现在对边缘系统D2/D3受体的高度选择性和对突触前D2/D3受体的选择性阻断作用。

    氨磺必利在低剂量（<10 mg/kg）时；对突触前D2/D3受体具有较强的拮抗作用，能增强DA神经递质的释放和传递，可改善阴性症状和认知障碍；而高剂量时则对突触后D2/D3受体具有明显的拮抗作，能抑制DA神经递质的释放和传递，有助于改善精神分裂症患者的阳性症状。氨磺必利发挥作用的脑区选择性表现为对中脑边缘叶作用较强，而在纹状体则作用不明显，这可能也是其改善阴性症状和认知障碍效果较好，而较少产生锥体外系不良反应的原因。此外，选择性D2/D3受体拮抗剂对DA受体其他亚型以及非DA受体几乎无亲和力，也减少了各种不良反应发生的可能性。

    2.2 非选择性D2受体部分激动剂

    D2受体部分激动剂的概念是20世纪80年代由Arvid Carlsson提出的，他认为D2受体部分激动剂可使DA能神经递质恢复至正常水平并维持恒定，从而有助于精神分裂症患者阳性症状和阴性症状的改善。但此后研制的具有D2受体部分激动活性的化合物却相继以失败告终，包括特麦角脲、OPC-4392、普拉克索和SDZHDC-912等。目前，只有阿立哌唑显示出了良好的抗精神分裂症疗效。阿立哌唑完全不同于其他抗精神分裂症药物的作用机制，它既是D2/3/4受体和5-HT1A受体的部分激动剂，又是5-HT2A/2C受体的拮抗剂。其中，阿立哌唑对D3/4受体和5-HT1A受体的激动效应最强（低于DA效应的40%一80%），对D2受体的激动效应次之（低于DA效应的20%——30%），而对5-HT2A受体的拮抗效应最弱（低于5-HT效应的5%）。典型抗精神分裂症药治疗作用的发挥与D2受体的占有率（65%一85%）呈现剂量相关性，而当药物与D2受体的亲和力接近或超过80%时，锥体外系不良反应就会明显增多。PET扫描显示，阿立哌唑对D2受体的占有率虽然高达95%,但并未出现锥体外系不良反应，这可能也与其具有D2受体部分激动剂的特性有关。

    阿立哌唑对5-HT1A受体具有部分激动活性，而对5-HT2A受体具有拮抗活性，这两种活性也是非典型抗精神病药最重要的5-HT受体调节机制。5-HT1A受体所介导的作用与5-HT2A受体所介导的作用相反，激动5-HT1A受体可通过G蛋白偶联的钾通道介导细胞超极化，抑制细胞“点燃”;而激动5-HT2A受体则可介导细胞去极化，促进细胞“点燃”.尽管阿立哌唑的确切作用机制还存在许多争议，但有一点可以明确，单一的选择性D2受体部分激动剂治疗精神分裂症的效果并不理想，而只有D2受体部分激动剂在其他受体（如5-HT受体和DA受体的其他亚型）上也有作用靶点才可产生较为理想的治疗效果，因此，以阿立哌唑为代表的非选择性D2受体部分激动剂有可能成为新一代非典型抗精神病药。

    2.3 5-HT2A/D2型非典型抗精神病药

    所谓5-HT2A/D2型非典型抗精神病药是指仅对D2受体产生较弱的亲和力，并更明显地与5-HT2A产生较强的亲和力，即5-HT2A和D2受体阻断之比呈现高比率的特性，因此，这类药物不但能保持患者的认知功能水平不继续恶化，而且还能改善其认知功能，目前广泛用于精神分裂症认知症状的临床治疗。

    目前对拮抗5-HT2A受体之所以能产生抗精神分裂症作用至少有如下解释：①激动5-HT2A受体可使腹侧被盖区和前额皮质的DA释放增加，高选择性5-HT2A受体拮抗剂M100907可减少DA神经元的“点燃”,因此，此类药物可通过直接或间接减少DA的释放发挥抗精神分裂症的作用；②5-HT2A受体激动剂（如**等）可诱发幻觉等精神分裂症样症状，因此拮抗5-HT2A受体具有治疗精神分裂症阳性症状的作用；③5-HT2A受体主要分布于第Ⅲ和第V层神经皮质的锥体神经元和GABA能中间神经元，而第V层神经皮质的锥体神经元与认知功能相关，可能是此类药物能改善认知症状的原因之一；④通过拮抗皮质-纹状体和纹状体-苍白球神经元上5-HT2A受体的作用，调节纹状体的神经递质释放可能是此类药物能减少锥体外系不良反应的重要原因之一。

    大多数非典型抗精神病药均具有高亲和力的5-HT2A受体拮抗作用，因此以5-HT2A受体为靶点的新药或新化合物应运而生，已研制出具有不同受体选择性的新药或新化合物，包括利坦色林、M100907和依利色林。利坦色林是潜在的5-HT2A/2B/2c受体拮抗剂，与5-HT6/7和D1/2/3/4具有中度亲和力，利坦色林能减少精神分裂症的核心症状，但作用不强；高选择性5-HT2A受体拮抗剂M100907的研发终止于Ⅲ期临床试验，原因是在美国进行的两次Ⅲ期临床试验均表明，与安慰剂组相比，M100907虽显示出抗精神分裂症的疗效，但却不及阳性药氟**醇，而在欧洲Ⅲ期临床试验中对于以阴性症状为主的患者M100907并未显示出明显疗效。依利色林也是一种5-HT2A受体拮抗剂，其对5-HT2A受体的亲和力约为5-HT2C受体的20倍，在Ⅱ期临床试验中同样显示出介于安慰剂组和氟**醇阳性药组之间的疗效。这些临床研究表明，尽管5-HT2A/D2型非典型抗精神病药对5-HT2A受体的亲和力远强于D2受体，但仅仅拮抗5-HT2A受体的作用并不能获得满意的疗效，对D2受体的调节作用是不可或缺的。

    2.4 D2/5-HT1A“型非典型抗精神病药

    5-HT1A受体是近年来备受关注的非典型抗精神病药潜在靶点之一。激动5-HT1A受体可增加皮质DA的释放，进而有助于改善精神分裂症的阴性症状和认知症状。尽管利培酮、奥氮平、氯氮平和齐拉西酮等非典型抗精神病药对5-HT1A受体的亲和力不尽相同，但均可通过5-HT1A受体依赖的机制增加大鼠、小鼠前额皮质DA的释放，并且这一作用可被选择性5-HT1A受体拮抗剂WAY-100635或5-HT1A受体基因敲除所阻断。目前认为，激动5-HT1A受体促进皮质DA释放的作用并不依赖于药物对D2受体的阻断，而只是发挥着”允许“作用。临床前研究表明，5-HT1A受体部分激动剂坦度螺酮可增强低剂量氟**醇的抗精神分裂症作用，尤其是对认知症状的改善。临床研究也证实，D2受体拮抗活性联合5-HT1A受体激动活性的确是极具开发前景的广谱抗精神分裂症药物的研发新靶点，兼具无代谢异常和锥体外系不良反应以及比前两代抗精神病药更强效的优点，而且此类药物的5-HT1A受体部分激动活性可高效、高选择性地调节前额皮质DA的释放。正在研制的选择性D2/5-HT1A受体双靶点化合物包括SSR181507、SLV313和抗运动障碍药沙立佐坦，但这些化合物/药物的疗效还鲜见报道。

    2.5 D2/5-HT2C/6/7”型非典型抗精神病药

    其他涉及到非典型抗精神病药作用机制的5-HT受体包括5-HT2C受体、5-HT6受体和5-HT7受体。尽管5-HT2C受体较少受到关注，但大多数非典型抗精神病药与5-HT2C受体均具有高亲和力。5-HT2C受体分布于前额皮质、边缘系统、纹状体、腹侧被盖区和黑质，参与调节DA能神经元的活性。5-HT2C受体拮抗剂能直接增加伏核和前额皮质DA的释放，而5-HT2C受体激动剂（如Ro 60-0175）则显著降低大鼠前额皮质DA的水平。5-HT6受体和5-HT7受体主要分布于皮质和边缘系统，5-HT6受体选择性拮抗剂SB271046能改善精神分裂症患者的认知症状，这可能是通过促进皮质和海马谷氨酸和乙酰胆碱（ACh）的释放发挥作用。尽管氯氮平具有5-HT7受体拮抗活性，并能促进前额皮质ACh的释放，但具有5-HT6受体激动活性的8-OH-DPAT也能促进前额皮质ACh的释放，而且5-HT2A/2C受体拮抗剂利坦色林与5-HT7受体具有更高的亲和力，但并不影响前额皮质ACh的释放，因此，目前并没有明确的证据证明5-HT7受体与ACh的释放有关。

    2.6 D2/α1/2“型非典型抗精神病药

    去甲肾上腺素（NA）与认知功能及情绪的调控有关，NA功能紊乱可引发精神分裂症样症状的出现，并使阴性症状加重、复发风险性增加。研究表明，非典型抗精神病药的仪，受体拮抗活性可能与其抗精神分裂症的疗效相关。一方面，由于DA是NA的前体物质，二者均贮存于去甲肾上腺素能神经元的囊泡中，可被同时释放出来，因此，给予α1受体拮抗剂哌唑嗪有抑制DA能神经元活性的作用；另一方面，激动前额皮质α1受体可通过脉冲依赖的方式增加5-HT的释放，而给予抗精神病药则可逆转α1受体的效应，减少5-HT的释放，抑制背侧中缝核来源的5-HT通路。大多数抗精神病药与D2受体均具有高亲和力，并且临床上联合应用D2受体拮抗剂咪唑克生可增强经典的D2受体拮抗剂的疗效，咪唑克生选择性地调节腹侧被盖核DA能神经元的”点燃“,使前额皮质的DA释放增加，与此类药物对认知症状的改善有关。尽管许多抗精神分裂症药物均具有α1和α2受体阻断作用，但这些作用在精神分裂症的治疗中究竟占有多大比重尚不完全清楚。在前期研究中，α1/2受体双重拮抗剂S-18327表现出潜在的抗精神分裂症疗效，在治疗剂量也无锥体外系不良反应，预示了良好的开发前景。

    此外，其他正在研发中的抗精神病药包括：亚型选择性和（或）脑区选择性DA受体调节剂、M型和（或）N型胆碱能药物、肾上腺素能药物、谷氨酸能药物、神经激肽3（neurokinin 3,NK3）受体拮抗剂、神经降压肽NTS1拮抗剂、**素1（cannabinoid 1,CB）受体拮抗剂等，但疗效尚未有定论。

    3 结语

    自首个抗精神病药氯丙嗪问世以来，抗精神病药在精神分裂症的治疗中始终发挥着主要作用，使60%——70%患者的症状得以改善，但也有高达40%的患者出现严重的锥体外系不良反应。尽管与典型抗精神病药相比，非典型抗精神病药不但对阳性症状有效，对阴性症状和认知症状也均有良好的效果，且能显著降低患者抑郁和**的倾向，锥体外系等严重不良反应明显减少，患者耐受性和依从性较好，但也伴随其他不良反应（如体质量增加、代谢异常、直立性或**性低血压、Q-T间期延长等），而且除了氯氮平之外，其他非典型抗精神病药的疗效并不比典型抗精神病药更强，而氯氮平则由于严重的粒细胞缺乏症的副作用使应用受限。为了克服目前抗精神病药存在的各种局限性，新型抗精神病药物的研发还有很大空间，研究人员正在寻找和开发更加安全有效的药物。目前正在研发中的抗精神病药以D2受体拮抗剂（或部分激动剂）/5-HT1A受体部分激动剂最具潜力，很有可能成为继第二代非典型抗精神病药之后的第三代抗精神病药。

    目前药物研发大多还是基于抗精神病药的”典型“靶点，即DA和其他单胺能受体，然而将来新药研发的方向还需跳出”典型“靶点的局限，从精神分裂症的发病机制方面进行更细致的思考和分析。遗传学和遗传药理学研究提供的信息虽不能直接治疗疾病，但可以帮助我们预测患者对抗精神病药物的反应性以及寻找新的药物靶点；同样，针对精神分裂症的神经发育学特征，研发出在精神分裂症的早期阶段即能阻止疾病发展进程的药物，可能比精神分裂症症状和认知障碍出现后再用药治疗取得更为理想的效果，当然这可能需要更长时间的努力和探索。

    （王真真， 张有志， 李云峰。 抗精神分裂症药物的研究进展[J]. 军事医学 ISTIC, 2013, 37（8）。）