淋巴瘤是最常见的血液学恶性肿瘤，2013年，美国大约出现了79000名新病例。尽管患者的预后得到改善，但是复发仍然是常规细胞毒性疗法的常见问题。最近，很多引发细胞性活动比如细胞凋亡，血管生成和细胞运动的基因和分子机制被更加清晰的描述出来。这些新的发现和高通量筛查技术的到来导致了很多靶向特定突变和/或解除对转录控制影响的化合物的发现。在本文中，研究者对引发淋巴瘤细胞进程并代表了潜在治疗靶点的基因和分子活动进行概述，并对其简洁的论述选择生物标记的预后意义。医脉通对其进行编译，希望对读者有所帮助。（文献参考）【B细胞受体信号复合物】

    B细胞受体（BCR）功能单元是由抗原特异性免疫球蛋白偶联于异二聚体组成，该异二聚体由CD79A和CD79B亚基组成，它们通过与抗原的接触，招募下游激酶和其他共**分子，促进免疫应答。Src 家族激酶（SFK）、脾酪氨酸激酶（SYK）、布鲁斯酪氨酸激酶（BTK）和PI3K 是BCR的主要下游激酶，通过激活这些激酶，最终导致 NF-κB、MAPK、活化T细胞核因子（NFAT）和RAS通路的活化。在许多淋巴瘤中都发现了BCR的信号失控，临床前研究发现，抑制该信号，可抑制淋巴瘤细胞增殖、导致其凋亡。这样的研究结果，促使研究者设计了针对BCR下游激酶的小分子抑制剂。许多抑制剂已经进入临床试验阶段，本综述仅讨论其中几个。详细了解各种激酶对各类淋巴瘤的作用，对设计合理的治疗方案至关重要。因此，我们推荐参阅Young等人的综述【文献参考】。

    在临床前实验中，**BCR导致促生存信号AKT的依赖SYK式活化。在NHL鼠模型中发现，抑制SYK导致细胞凋亡，并且会干扰BCR介导的生存通路，这项研究认为SYK为一个潜在的作用靶点。Fostamatinib是第一代口服的SYK抑制剂，有望应用于淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症和弥漫大B细胞淋巴瘤治疗。

    在对B细胞非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病的I/II期临床试验中，200mg的Fostamatinib可使弥漫大B细胞淋巴瘤治疗非霍奇金淋巴瘤的完全缓解率达到20%,套细胞淋巴瘤的完全缓解率达到11%,滤泡细胞淋巴瘤的完全缓解率达到10%,慢性淋巴细胞白血病的缓解率达到55%.布鲁斯酪氨酸激酶不仅对B细胞淋巴瘤有效，对T细胞淋巴瘤同样有抑制作用。

    Ibrutinib （PCI-32765）是批准用于套细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病的治疗药物，在其单用治疗r/rB-细胞非霍奇金淋巴瘤的一期临床试验中，研究者使用了两种不同的剂量方案。第一个方案是用药28天，休息一周，而第二个方案是持续用药。其中50个可评估患者的总体缓解率为60%,其中16%达到完全缓解，中位无进展生存期是13.6个月，包括最高剂量为12.5mg/kg的治疗方案在内，两种用药方案的副作用都是患者可以接受的。由于该通路也与其他淋巴瘤的发病相关，所以该药对其他非霍奇金淋巴瘤的疗效也在临床试验中。

    在一项最终导致ibrutinib被批准用于 r/r套细胞淋巴瘤的临床试验中，该药的用量为560mg/天，患者的总体缓解率达68%,在中位为18个月的随访期内，完全缓解率达21%. 中位无病生存期为 13.9个月，而中位总生存期在观察结束时尚未达到，预计为18个月。相似的研究表明，该药可使71%的r/r 慢性淋巴细胞白血病患者的总体缓解率达到 71%.这项研究中，预计无进展生存率和总体生存率分别达到75%和83%.

    这项研究加速了批准其用于至少一种以上一线疗法失败的慢性淋巴细胞白血病的治疗。Ibrutinib单一疗法治疗 r/r弥漫大B细胞淋巴瘤患者，完全或部分缓解率可达22%,但GCB型比较，**型缓解率更高。总体而言，该药的耐受性好，副作用非常小。总之，这些临床研究表明，Ibrutinib治疗B细胞恶性肿瘤有很好的前途，其靶向淋巴瘤异常活化通路的成功就是很好的例证。

    【蛋白激酶C抑制剂】

    如上所述，蛋白激酶C是B细胞受体信号通路的下游蛋白。这些蛋白通过活化 NF-κB通路，使得恶性淋巴细胞获得生存优势。免疫组织化学和基因检测分别发现，PKC-β高表达的弥漫大B细胞淋巴瘤患者，即使是应用化学免疫疗法，其生存率仍很低。因此，研究者研发出enzastaurin和sotrastaurin等PKC抑制剂，这些药物正在进行临床试验。Enzastaurin能够抑制淋巴瘤细胞的增殖和生长，并能降低血管新生。在对r/r 型套细胞淋巴瘤的II期研究中发现，enzastaurin可以使27%患者的无进展生存大于6个月。

    在另外一个 II期研究中，给予经病理确诊为1或2级的III/IV期淋巴瘤患者为期小于等于三年的enzastaurin治疗，每天剂量500 mg,直至疾病进展。在进行治疗的58名患者中，25.9% 的患者部分缓解，3.4%的患者完全缓解。相关分析表明， PKC-β2低表达与缓解率和无进展生存相关，因此，认为PKC-β2可以作为预测患者对 enzastaurin反应的生物学标志。

    尽管如此，在III期临床中，对于已经R-CHOP方案治疗获得完全缓解的高危组弥漫大B细胞淋巴瘤，给予enzastaurin作为维持疗法，却不能给患者带来任何好处，其治疗效果与安慰剂无异。Enzastaurin维持疗法不能改善患者的无疾病生存、无事件生存和总体生存。因此，仍需进行更多的研究，以确定该药在淋巴瘤的最佳使用时机。

    【结论】

    淋巴瘤是一组受不同的细胞周期调节蛋白、表观遗传学修饰和异常的信号转导通路控制的异质性疾病。随着对淋巴瘤病理机制认识的深入，导致淋巴瘤发病、决定淋巴瘤预后和成为其治疗靶点的遗传学和分子生物学异常逐渐被发现。这些发现使得药物的发展，从细胞毒药物重新定位为生物学制剂，许多这样的制剂已经进入临床试验阶段，并有望重新定义肿瘤的治疗模式（图3）。   

    那些直接或间接以细胞周期调节蛋白为靶点的药物，已经显示出显著的抗增殖活性；而信号转导通路抑制剂则能够抑制异常增生的血管，并诱导肿瘤细胞凋亡，并且其抑制效果具有肿瘤特异性，对正常细胞无杀伤作用。以B细胞受体信号通路为靶向的药物，促成研究者从分子生物学角度重新定义淋巴瘤的分类，并给患者提供更多的治疗机会。表观遗传学修饰和免疫调制药物，代表了完全不同的肿瘤治疗策略，这些化合物具有利用和恢复机体本身具有的控制肿瘤细胞的能力。总之，这些药物的研制代表了肿瘤治疗区域的变迁。

    【展望】

    越来越多的促进肿瘤生存和化疗耐药遗传学和分子生物学事件逐渐被研究者发现，这些改变往往导致包括淋巴瘤在内的恶性肿瘤的预后不良。以这些异常为靶点的新型制剂，有可能改变肿瘤的命运。尽管我们对淋巴瘤的了解逐渐深入，但远远未达到真正掌握。虽然很多药物单一用药已经显示出有效性，但其全部的潜能尚有待开发。采取以机体冗余的信号通路和反馈环为靶点的药物，与现有的药物联合应用，将有助于全面利用这些生物学制剂。

    尽管目前的研究已经取得了很大的进展，但鉴定出决定不同疗法预后的标志仍是我们需要关注的关键问题。发现决定预后的生物许标志，有助于更好的了解疾病的生物学过程、肿瘤的信号转导通路及耐药机制。在这个经济紧缩的年代，日益增多的医疗支出，对在临床工作中发现决定预后的标志提出了挑战。

    编译自：Genetic and molecular targets in lymphoma: implications for prognosis and treatment. Future Oncol. 2015. 2