淋巴瘤是最常见的血液学恶性肿瘤，2013年，美国大约出现了79000名新病例。尽管患者的预后得到改善，但是复发仍然是常规细胞毒性疗法的常见问题。最近，很多引发细胞性活动比如细胞凋亡，血管生成和细胞运动的基因和分子机制被更加清晰的描述出来。这些新的发现和高通量筛查技术的到来导致了很多靶向特定突变和/或解除对转录控制影响的化合物的发现。在本文中，研究者对引发淋巴瘤细胞进程并代表了潜在治疗靶点的基因和分子活动进行概述，并对其简洁的论述选择生物标记的预后意义。医脉通对其进行编译，希望对读者有所帮助。（文献参考）【Akt的抑制】

    Akt的表达与淋巴瘤的OS和PFS较差有关。这一发现促进了Akt抑制剂的发展，比如哌立福辛，GSK690693和MK-2206.在临床前试验中，GSK690693显示对恶性淋巴细胞有选择性的抗增殖作用，不会影响正常细胞。另一种化合物MK-2206,协同mTOR抑制剂增强肿瘤杀伤效应。

    一项关于Akt抑制剂哌立福辛联合多重激酶抑制剂（索拉非尼）治疗r/r淋巴瘤的试验显示耐受性良好，临床活性显著（PR率22%,SD 42%）。有趣的是，p-Akt水平似乎是临床获益的早期生物标记：开始治疗60天内 p-Akt减少与临床缓解相关。对恶性淋巴细胞的选择性作用和对于预测缓解的有益生物标记激发了研究者探索这种药物治疗广泛淋巴瘤的疗效。

    【mTOR 抑制剂】

    体外和体内试验结果证实了m-TOR抑制剂的抗恶性细胞增殖和免疫抑制活性，促进了这些化合物治疗血液学恶性肿瘤的评估。初始试验是通过治疗复发MCL患者进行评估的，显示出良好结果。这一结果促进了新一代mTOR抑制剂（比如替西罗莫司，依维莫司，AP23573和CC779）治疗其它NHL亚型的进一步探索。

    【替西罗莫司&依维莫司】

    在一项II期研究中，静脉注射单药替西罗莫司剂量250 mg/周治疗MCL患者，显示ORR为38%,中位达到进展的时间为6.5个月，虽然有严重的骨髓抑制（71%≥ 3级）。同一研究者还探索了同种情况下较低剂量（25 mg/周）的疗效，结果显示疗效不变，但是不良反应增加。在另一项关于非套细胞NHL亚型的II期研究中，替西罗莫司（25 mg/周）显示出治疗惰性和侵袭性淋巴瘤的良好活性（FL的ORR为54%;DLBCL/转化FL为28%）。在替西罗莫司（25 mg/周）中加入利妥昔单抗可进一步改善缓解（ORR 59%）。

    这一鼓舞人心的结果推动了替西罗莫司（剂量175 mg/周，共3周，随后75mg/周）的III期研究。这一疗法与研究者的选择疗法相比，替西罗莫司显示出显著优越的ORR（22 vs2%; HR 0.44; p = 0.0019），PFS（4.8 vs 1.9个月；p =0.06）和OS（12.8 vs9.7个月；p =0.35）改善。单药依维莫司治疗r/r侵袭性NHL和WM,显示ORR为30%-70%.

    【JAK–STAT通路】

    JAK–STAT通路由JAK家族（JAK1–3, 酪氨酸激酶-2）和 STAT家族 （STAT1–6）信号转导蛋白组成，能够调节正常细胞周期，常在霍奇金淋巴瘤、 **型弥漫大B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤以及多种非霍奇金淋巴瘤异常表达。某些抗凋亡蛋白如Bcl-Xl和 Bcl-2,为STAT家族的下游蛋白，这些蛋白参与了淋巴瘤的生长。在霍奇金淋巴瘤和原发性纵隔B细胞淋巴瘤细胞株中，JAK2与JMJD2c基因相互作用，改变表观基因组的表达，促进myc基因的表达，从而促进淋巴瘤的增殖。

    同时，淋巴瘤细胞中，JAK2蛋白还能与程序性死亡蛋白（PDL-1和2）共表达。而PDL表达增高也是原发性纵隔B细胞淋巴瘤常见遗传学异常，这类异常使淋巴瘤细胞逃避细胞毒性T细胞的免疫监视。STAT家族基因的多态性也将妨碍正常淋巴细胞成熟，其过表达也影响淋巴瘤的预后。如，免疫组化检测发现，霍奇金淋巴瘤RS细胞的磷酸化STAT5阳性的患者，其预后优于STAT5阴性患者。在弥漫大B细胞淋巴瘤，尤其是非GCB型淋巴瘤中，即使是应用免疫治疗，STAT3的表达也对预后呈阴性影响。这些结果表明，在淋巴恶恶性肿瘤中，急需研制针对JAK–STAT通路的靶向药物，以消除其对预后的消极影响。

    Jak2抑制剂在淋巴瘤中的应用

    体外和体内研究证实，JAK–STAT抑制剂可导致淋巴瘤细胞死亡。 JAK2抑制剂能促进细胞凋亡，抑制细胞增殖和炎症因子、趋化因子和PD-L1 的表达，并抑制 BCl-2 合成。在一期临床研究中，研究者应用JAK2-FLT3抑制剂SB1518对34名复发性霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤患者进行治疗，15名患者病情稳定。病情稳定的患者肿瘤体积缩小50%,标准差为4%——46%.34名患者中，3名患者达到部分缓解，药物的耐受性也较好。这些令人兴奋的结果，促使研究者将JAK2抑制剂进一步应用于淋巴瘤的治疗研究中。

    编译自：Genetic and molecular targets in lymphoma: implications for prognosis and treatment. Future Oncol. 2015. 2