进入21世纪后，随着肺癌驱动基因研究的逐步深入，肺癌靶向治疗已取得较大进展。根据分子标志筛选特定的疾病人群，应用阻断此标志的化合物来抑制肿瘤生长已成为治疗肺癌的新思路。我们处于肺癌靶标检测和靶向治疗如火如荼的时代，通过开发靶向抑制癌症特异突变基因的药物，近年来有明确驱动基因并接受响应靶向治疗的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的中位生存已达3.5年。目前已知的具有显著分子特征的标志有表皮生长因子受体（EGFR）突变、间变性淋巴瘤激酶（ALK）突变和ROS1突变等。然而发现新的可利用的驱动基因一直是研究的热点。本文主要结合2013年美国ASCO年会对NSCLC新兴靶标检测和治疗策略治疗的进展作一简单简介。
 

    一、EGFR-TKI一线治疗

    Afatinib为不可逆ErbB家族阻断剂，可以阻断EGFR（ErbB1）、HER2（ErbB2）及ErbB4信号传导。LUX-Lung3试验已经明确，EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线afatinib治疗疗效优于培美曲塞+顺铂（DDP）。2013ASCO年会报告来自中国的LUX-Lung6的研究结果，该项随机对照Ⅲ 期临床试验入组目前最大样本量EGFR突变阳性肺腺癌患者364例，比较一线afatinib（试验组）和吉西他滨+卡铂（GC,对照组）的疗效。其中试验组242例，对照组122例。试验结果表明试验组主要终点无进展生存（PFS）显著延长（11.0个月对5.6个月，HR=0.28,P=0.0001），所有亚组分析均为阳性，试验组客观有效率（ORR,66.9% 对23.0%,P=0.0001）和疾病控制率（DCR,92.6%对76.2%,P=0.0001）均有显著差异。基于43%事件的总生存（OS）分析显示，两组无显著差异（HR=0.95,P=0.7593）。患者对afatinib治疗耐受性良好。这也再一次证明EGFR突变阳性晚期NSCLC进行一线EGFR-TKI疗效较优。

    二、EGFR-TKI二线治疗

    目前，厄洛替尼和多西他赛为晚期NSCLC二线标准治疗，但由于BR21研究是将二线厄洛替尼与最佳支持治疗进行对比，因此日本学者在DELTA研究中直接比较了二线标准治疗厄洛替尼和多西他赛治疗晚期NSCLC,其中150例入组厄洛替尼组（EGFR野生型109例），151例入组多西他赛组（EGFR野生型89例）。当不考虑EGFR突变时，两组中位PFS和OS无差别；但对于EGFR野生型患者，厄洛替尼组和多西他赛组PFS分别为1.3个月和2.9个月（HR=1.44,P=0.013），两组OS无差别。该研究正面回答了困扰人们很久的一个问题，即对于EGFR野生型晚期NSCLC,二线多西他赛治疗优于厄洛替尼。

    如果说DELTA研究入组时对EGFR基因状态未加选择，那么来自中国的CT0806研究则对该问题进行了明确的说明。该项多中心、随机对照Ⅱ期研究共入组157例EGFR野生型晚期NSCLC患者，比较了二线吉非替尼（81例）和培美曲塞（76例）的疗效。培美曲塞组PFS （4.8个月对1.6个月，HR=0.51,P<0.0001）、ORR （14.7% 对13.3%,P=0.814）和DCR（61.3%对32.0%,P<0.001）均优于吉非替尼，OS数据尚不成熟。该研究更加明确证实，在EGFR野生型晚期NSCLC二线治疗中，培美曲塞优于吉非替尼。

    上述两项研究是对EGFR-TKI二线治疗的重新定位，再一次表明对于EGFR突变检测有重要意义。

    三、EGFR-TKI疗效预测

    EGFR-TKI的敏感指标及疗效预测问题在临床中本已非常明确，但仍有学者进行探索。意大利PROSE研究探索了蛋白质组学检测预测EGFR-TKI的疗效。研究将患者血浆进行MALDI质谱分析，根据8个质谱峰将患者分为VeriStart Good （VS-G）或VeriStrat Poor（VS-P）组。既往研究证实，VeritStrat治疗前分型与EGFR-TKI治疗OS有关，而与化疗无关。PROSE研究目标人群为既往接受一线含铂方案化疗的晚期NSCLC患者，每组患者1∶1随机接受化疗（培美曲塞或多西他赛，129例）或厄洛替尼靶向治疗（134例）。其中化疗组97例进行EGFR突变检测，6例突变，而厄洛替尼组93例进行检测，8例突变。PROSE研究是首项完整的前瞻性标志物分层的研究，证实治疗-标志物交互作用。VS-P组患者（30%——35%）化疗预后优于厄洛替尼，VS-G组患者（65%——70%）厄洛替尼与化疗生存相似。虽然血浆蛋白质组分型对EGFR野生型或未知的NSCLC二线治疗有指导意义，但对患者血液进行复杂的蛋白质谱分析，其临床应用前景值得怀疑。

    FAST ACT2研究是一项在一线吉西他滨/铂类化疗间歇期（d15——d28）加入厄洛替尼治疗晚期NSCLC的安慰剂随机对照多中心Ⅲ期临床研究。2013年ASCO 年会报道了FAST-ACT2研究通过血浆检测EGFR突变的结果，共224例患者的血浆进行了EGFR突变检测，检测方法为cobas EGFR blood test试剂盒，结果显示血浆检测和石蜡组织EGFR突变的阳性/阴性预测值分别为93%（68/73）和86%（130/151），总一致性为88%（198/224），血浆检测的敏感性为77% （69/90），特异性为96% （129/134），血浆EGFR突变阳性患者接受联合治疗的中位PFS为13.8个月，单独化疗为6.1个月。

    四、ALK基因重排

    ALK基因重排在NSCLC中的意义已为人们熟知，发生率约3%——7%.ALK重排NSCLC患者对克唑替尼（crizotinib）敏感，ORR为60%,中位PFS为 8——10个月，多数患者1——2年内出现耐药，中枢神经系统复发多见。耐药机制有多种，如ALK耐药突变（L1196M）及旁路替代等。

    LDK378是选择性ALK抑制剂，前期研究证实对crizotinib耐药的EML4-ALK基因突变如L1196M、G1269S、G1202R和C1156Y有抑制作用。2013ASCO 年会报告的多中心Ⅰ期临床试验，入组131例ALK重排的恶性肿瘤患者，包括123例NSCLC.59例完成剂量爬坡，确定LDK378的最大毒性剂量为750mg一天一次。在88例可评价的NSCLC患者中，ORR为70%,其中64例crizotinib耐药患者的亚组分析显示ORR为 73%.LDK378疗效持续时间为7.4个月，78%的疗效维持超过6个月。NSCLC患者中位PFS 为8.6个月。最常见的副作用为恶心、腹泻及乏力。研究认为，LDK378对于多种ALK突变阳性的NSCLC有效，包括crizotinib耐药患者，不论其有无奈药突变。LDK378相关的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验即将展开。

    五、ROS1基因重排

    作为NSCLC的亚群，ROS1受体酪氨酸激酶基因重排对crizotinib敏感，在NSCLC中发生率约为1.7%.2013ASCO年会研究者对crizotinib治疗ROS1重排NSCLC继续进行了补充报告。共有33例ROS1阳性NSCLC患者入组，31例接受crizotinib治疗，在25例疗效可评价患者中，ORR为56%,8周和16周DCR为76%和60%.中位PFS尚未达到，因为60%的患者仍在随访中，6个月PFS率为71%.主要毒副作用是视觉障碍、恶心及腹泻。虽然该研究仍在继续，但足以说明crizotinib治疗ROS1阳性NSCLC有效。

    六、BRAF V600E突变型

    BRAF V600E突变阳性NSCLC约占NSCLC的1.6%,尤见于腺癌。既往研究表明，V600E突变阳性者预后较差。BRAF激酶抑制剂dabrafenib成功的案例最初见于黑色素瘤的治疗。2013ASCO大会报告了Ⅱ期临床试验BRF113928的中期分析结果。该试验为单臂研究，入组25例Ⅳ期一线化疗进展的NSCLC,BRAF V600E突变阳性，其中12例仍在服药，13例已停药。最初入组的20例患者经疗效确认后ORR为40%,DCR为60%,中位疗效持续时间为84天。最常见的副作用包括关节痛、背痛、头痛、乏力、发热等。该研究首次证实BRAF抑制剂dabrafenib对于BRAF V600E突变型NSCLC有效。这直接导致研究扩大样本量并将该药推向一线治疗。该研究显然引起了人们极大的兴趣。

    七、血管抑制剂

    Nintedanib为口服血管紧抑制剂，靶向抑制VEGFR1-3、FGFR1-3、PDGFRα/β及RET.2013ASCO年会报告的一项Ⅲ期随机对照双盲研究（LUME-lung 1）入组1313例晚期NSCLC患者，随机接受nintedanib或安慰剂联合多西他赛二线治疗。结果显示，试验组和对照组中位PFS分别为3.4个月对2.7个月（P=0.0019），

    OS分别为10.1个月对9.1个月（P=0.270）。亚组分析发现，对于腺癌患者，试验组和对照组中位PFS 分别为4.0个月和2.8个月（P=0.0193）；OS分别为 12.6个月和10.3个月（P=0.0359）。对于鳞癌患者，试验组和对照组中位PFS分别为 2.9个月和2.6个月（P=0.02）；OS分别为 8.6个月和8.7个月（P=0.8907）。该研究最终证实多西他赛联合nintedanib可显著延长患者PFS,并且可显著延长腺癌患者OS.该结果对于肺癌抗血管生成药物来说值得进一步探索。

    与LUME-lung 1研究设计相似，多中心随机双盲Ⅱ期临床研究LUME-lung 2对比了nintedanib或安慰剂+培美曲塞二线治疗非鳞癌NSCLC的疗效。但结果似乎并没有那么鼓舞。该研究中期分析发现无效结果后，被提前终止。然而试验组（353例）和对照组（360例） PFS分别为4.4个月和3.6个月（P=0.04），DCR为61%和53%（P=0.039）。两组OS和有效率（RR）无显著差异。

    八、热休克蛋白Hsp90抑制剂

    Ganetespib是新的二代热休克蛋白Hsp90抑制剂，单药治疗ALK+及BRAF突变NSCLC有效。单药或与多西他赛联合应用耐受性良好。与其他二代Hsp90抑制剂相比，ganetespib视觉损害较小。2013ASCO 年会报道的一项Ⅲ期随机对照临床试验（GALAXY-1），比较了ganetespib或安慰剂联合多西他赛二线治疗晚期NSCLC的疗效。结果显示，ganetespib组和对照组ORR为 19%和13%;中位PFS为4.5个月和3.2个月（P=0.038）。研究根据患者确诊疾病晚期的时间分为大于和小于等于6个月两组。重新分析后发现，确诊时间>6个月的患者试验组ORR（20%对15%）、PFS（5.4个月对 3.4个月，P=0.0041）及OS（10.7个月对6.4个月，P=0.0093）显著优于对照组。该研究尚未发现明确的标志物，结果尚待进一步证实。

    九、NTRK1基因融合

    美国科罗拉多大学肿瘤中心得贝勒（Doebele）教授为中心的研究团队发现，NTRK1基因融合可能是肺癌新的治疗靶标。该研究团队利用第二代测序技术（NGS）检测了36例EGFR、KRAS、ALK 和 ROS1“全阴性”的肺腺癌肿瘤组织，并应用荧光原位杂交（FISH）技术在另一组61例“全阴性”的样本中进行了筛选。对表达新的NTRK1基因融合的细胞进行了转化和药理学抑制分析。结果表明，在2例肿瘤样本中鉴定出含有由NTRK1编码的TrkA激酶结构域的基因融合，包括MP**-NTRK1 （M21;N14）和 CD74-NTRK1 （C8;N12）融合。实时聚合酶链式反应（RT-PCR）验证了mRNA的表达和融合部分的确认，FISH分析检测到NTRK1基因相关的断裂5'/3‘信号。第3例样本由FISH分析确认。将MP**-和 CD74-NTRK1克隆并表达于NIH3T3和Ba/F3细胞显示，TrkA激酶结构域激活和转化。利用候选泛Trk抑制剂（ARRY-772、-523、-470）、CEP-701以及克唑替尼（crizotinib）处理表达NTRK1基因融合的细胞，降低了融合蛋白的磷酸化，并抑制了细胞的增殖。用克唑替尼治疗含有MP**-NTRK1基因融合的患者可导致稍短暂的肿瘤缩小。该研究用NGS或FISH确定了肺腺癌的一种新的基因融合，即NTRK1融合，进一步关于NTRK1融合在肺癌中的发生频率和特征的研究正在进行中。