一般资料：患儿，男，9岁。

    主诉：间断发热半年，关节痛1个月，颜面、眼睑水肿1周。

    病史：曾接受泼尼松治疗2个月余，当用足量激素（2 mg/kg??d）时体温下降，但激素减停后再次出现高热。

    入院查体：生命体征平稳，生长发育可，颈部、耳后、双腹股沟可触及数个淋巴结约0.5 cm×0.5 cm 质中，活动可，无压痛。双眼睑、颜面水肿，双眼外眦部皮肤散在0.2 cm×0.2 cm紫红色皮疹，不突出皮面，不伴痒感，压之不褪色。咽充血，上腭可见约0.2 cm×0.2 cm小溃疡。心肺无异常。腹软，肝右肋缘下2.5 cm, 剑下4 cm,脾左肋下3.5 cm,质中边锐。双下肢不肿，关节无畸形，神经系统无异常。

    实验室检查：血常规：WBC 7.6×109/L,中性53%,血色素133g/L,血小板410×109/L;C反应蛋白（CRP）28.3 mg/l ;血沉（ESR） 23～35 mm/1h;肝功能：天冬氨酸转氨酶（AST） 52～254 IU/L ,丙氨酸转氨酶（ALT） 99～347 IU/L; 白蛋白30～36 g/L 球蛋白24～38.7g/L;乳酸脱氢酶（LDH） 311～361 IU/L（正常值50～240）；Ig系列（g/L）：IgG3.82（6.13～15.12），IgA 1.79（0.57～2.56），IgM 0.37（0.70～2.84），IgE 224.2（<100 IU/ml）；CD系列：总T细胞、T+B+NK正常，T辅助/抑制（TH/TS）细胞 2.94%（0.7～2.8）；总B细胞 22%（5～18），TH 50%（27～51），TS和NK细胞数正常。血培养无菌生长；自身抗体均阴性。

    腹部B超：肝大实质弥漫性损害（回声均匀增强），脾大；腹部未见肿大淋巴结及占位和液性回声；多次骨髓穿刺常规均示骨髓增生活跃，浆细胞易见。头颅核磁：多灶局限性脑炎；脑脊液常规、生化均正常，涂片未找到幼稚细胞；血EB病毒抗体EBV-CA-IgG（+），EBNA-IgG（++），EBV-CA-IgM（-），EBV-EA-IgG（-）；脑脊液EBV-CA-IgG（±）。（注：CA―衣壳抗原，NA―核抗原，EA―早期抗原；EBER:EB病毒编码的小RNA）。

    眼睑皮肤病理：表皮未见明显异常，真皮及皮下水肿，中小血管及皮肤附属器周围、脂肪间隔可见淋巴细胞和组织细胞浸润，部分组织细胞吞噬红细胞，偶见嗜酸、浆细胞浸润。免疫组化：CD45RO+,CD3-,CD79a-,CD20-,CD4-,CD68+,CD8+。病变不除外嗜血细胞综合征或脂膜炎样T细胞淋巴瘤，建议做EBER原位杂交。颈淋巴结、眼睑皮肤活检（友谊医院、北医）：EBER原位杂交显示有大量EB病毒阳性的细胞（图1～2）。考虑为EB病毒感染相关反应性增生，不除外EB病毒相关淋巴瘤。

 

    病例讨论

    刘颖中（住院医）该病例特点为学龄儿童急性起病，慢性进展，病史已6个月。主要表现为间断发热、关节痛伴淋巴结肝脾肿大、颜面眼睑水肿。无明显细菌感染征象，抗生素治疗无效。查体见颜面、眼睑水肿及皮疹，口腔溃疡，浅表淋巴结、肝脾肿大。辅助检查提示白细胞总数不高，分类大致正常；ESR、CRP轻度增高。自身抗体阴性。肝功异常。血EB病毒抗体EBV-CA-IgG（+），EBNA-IgG（++）。淋巴结、眼睑皮肤EBER原位杂交显示有大量EB病毒阳性细胞。病理考虑EB病毒感染相关反应性增生，不除外EB病毒相关淋巴瘤。入院后予抗感染治疗无效。第40天加更昔洛韦10 mg/kg??d静点，及干扰素300万U 隔日肌注，疗程达26天，患儿体温无明显下降趋势，且逐渐出现双下肢无力，步态不稳，行走困难，语速减慢，口齿不清等神经系统症状。

    赵顺英（结核专业副主任医师）患儿持续发热6个月，未经正规抗痨治疗，未见恶化。结核菌素纯蛋白衍生物（PPD）阴性。X线胸片：肺门淋巴结不肿，纵隔不宽，肺实质、间质无浸润。且单独肝脾淋巴结结核感染少见，多为血行播散（肺为原发灶）；浅表（颈）淋巴结活检未见典型的干酪样坏死等结核样改变。综合以上病史特点目前考虑结核感染可能性不大。

    金玲（血液专业主治医师）患儿病程已达半年，有反复发热及全身多系统受累，包括皮肤黏膜、关节、肝脾淋巴结及神经系统表现。主要考虑以下疾病：1.感染性疾病 ①细菌、结核感染，可有发热、多脏器受累，但该患儿病程较长，未检出明确的结核感染灶；CRP仅轻度升高，血培养无菌生长，抗生素治疗无效不支持。②病毒感染：特别是EBV。患儿血清学及病理组织EBER原位杂交结果均提示存在EBV感染，但在全世界EBV感染非常普遍，隐性感染者抗CA、抗EBNA抗体能终身持续存在于人体内，且通常慢性病毒感染时血清中抗CA和EA抗体滴度较高，而抗EBNA1抗体滴度很低，与本患儿血清学检查不符，故可否以此解释患儿的全身症状、多脏器损害还不能确定，尚需除外其他疾病。2.结缔组织病 如系统性红斑狼疮，幼年类风湿性关节炎。患儿有高热及突出的皮肤黏膜、关节症状，曾用激素治疗有效，均可解释本病，但几次自身抗体均阴性不支持。3.血液系统疾病 如恶性淋巴瘤、病毒相关性嗜血细胞综合征。患儿病理上有以上疾病的征象，但无确切的典型改变，尚不能完全确诊。

    藏宴（血液专业主任医师）根据患儿发热、肝脾淋巴结肿大，颜面眼睑水肿伴暗紫色斑片疹，抗生素治疗无效，高度怀疑皮肤脂膜炎样T细胞淋巴瘤（SCPTL）。本病早期症状以非特异性全身症状为主，皮肤受累部位无明显不适，局部表现为暗红色、无弹性皮下结节或斑块。病理检查是确诊的主要方法，通过免疫组化方法确认肿瘤细胞来源于T细胞系，已往研究表明SCPTL肿瘤细胞全部CD3+,多数为CD8+CD4-,也有部分病例CD4、CD8均不表达，少数为CD4+CD8-。但本患儿颈淋巴结及眼睑病理结果并非典型淋巴瘤表现，且CD3-,故不能确诊本病。

    何晓琥（结缔专业教授）患儿虽有发热，颜面、眼睑皮疹，口腔溃疡及关节痛，但无结缔组织病的临床实验室指标，如白细胞总数不高，血沉不快，几次自身抗体均阴性，抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）阴性，不支持结缔组织病。患儿虽在院外用过激素，但患儿仍处于疾病的活动期，自身抗体方面的指标仍应阳性，故目前考虑结缔组织病的可能性不大。

    申昆玲（呼吸专业教授）EBV感染多发生于幼儿，无明显症状。3～5岁儿童90%以上已感染了EBV,50%的个体有抗体；成人90%有抗体。当机体存在免疫功能障碍时呈现对EBV的特异性免疫不全状态，使增殖的EBV除感染B细胞外，还感染T细胞及NK细胞。有研究发现EBV感染B细胞引起传染性单核细胞增多症，感染CD8+T细胞可导致EBV相关嗜血细胞综合征，而感染CD4+T细胞或NK细胞引起CAEBV,因此本病分为T细胞和NK细胞两种亚型。
    CAEBV临床特点为多器官受累，在30例患者的统计中发热占100%,肝功异常占90%,脾肿大占90%,淋巴结病及血小板减少各占50%,贫血占48%,蚊虫叮咬后过敏反应占43%,皮疹占28%,基底节钙化及口腔溃疡各占18%,水痘占14%。以往本病诊断需具备以下3点：EB病毒感染病程超过6个月伴EB病毒抗体效价异常；有组织或器官疾病如肺炎、肝炎、骨髓抑制或葡萄膜炎；组织中存在EB病毒抗原或DNA。但近来发现并非所有CAEBV患者都存在EB病毒抗体的高滴度，但都有持续存在的高水平的病毒负荷。故现在EB病毒抗体滴度的高低已不是诊断标准，本病确诊依赖PCR方法检测的病毒数量并可以此判断疗效。可将外周血单核细胞中病毒量超过102.5 拷贝/μg DNA作为本病的诊断标准。最近研究发现120-Kda病毒蛋白抗体与CAEBV有关，而在其他EBV血清学阳性的病人中未发现，似乎这也可以成为CAEBV的一条诊断标准。
    本病预后不好，可出现间质性肺炎、心肌炎、冠状动脉瘤等心血管损害，骨髓抑制引起全血细胞减少、血小板减少性紫癜、溶血性贫血、病毒相关嗜血细胞综合征，肾功能不全，脑炎，脑膜炎，恶性淋巴瘤等并发症，因脏器功能不全面死亡的病例约占半数，其他常见的死因为恶性肿瘤、机会性感染及EBV-AHS。CAEBV患者起病年龄晚、伴血小板减少、T细胞型预后更差。

    江载芳（呼吸专业教授）通过本病例我们发现血清学阳性不是确诊CAEBV的主要依据，应早期进行活检并行EBER原位杂交寻找EBV阳性细胞；其次要除外其他引起发热、多脏器损害的感染、非感染性疾病，方可提高本病的检出率。目前本病尚无规范的治疗方案，可用抗病毒和免疫调节剂治疗，如阿昔洛韦、更昔洛韦、阿糖腺苷、干扰素和IL-2;足叶乙甙、类固醇激素和环孢素A等化疗药也被应用到治疗中。足叶乙甙（VP16）可抑制EB病毒核心抗原决定簇的合成，因而具有抗EB病毒作用，有报道早期与地塞米松合用可减少EBV-AHS急性期死亡率。近来有通过同种异体骨髓移植治愈本病的报道。

    张永红（血液专业主任医师）根据患儿缓慢起病，病史已达半年，有发热、肝脾淋巴结肿大等多脏器损害，并已除外其他疾病。查血EB病毒CA-IgG（+），EBNA- IgG（++），病理组织活检原位杂交见大量EB病毒阳性细胞，可确诊慢性活动性EB病毒感染（CAEBV）。但患儿除EB病毒感染的证据及发热外尚有肝脾淋巴结肿大、皮疹、关节受累及神经系统症状，肝功异常，LDH升高，眼睑皮肤活检见部分组织细胞吞噬红细胞，应注意EB病毒相关嗜血细胞综合征（EBV-AHS）。该病起病急骤，进展迅速，同时合并全血细胞减少（至少累及两个细胞系），生化改变除肝功异常外，还常出现高脂血症、纤维蛋白血症、血清铁蛋白升高及NK细胞活性下降，细胞因子特别是白介素-2受体水平升高。骨髓或脑脊液中通常可以见到吞噬血细胞和血小板的嗜血细胞，与本患儿特点不符。本病预后多不良，急性期死亡率高达50%,特别是EBV嗜血性组织细胞增多征（HLH）急性期死亡率高。主要死亡原因为出血、感染、多脏器功能衰竭和DIC。国际组织细胞学会制定的以激素及足叶乙甙为主的治疗方案（HLH-94）使本病的生存率大大提高，3年生存率达55%。今年又在94方案基础上加以改进制定了HLH-2004方案，相信会进一步改善预后。

    治疗经过

    确诊后先后予VP+VP16、CHOP及VP16+Ara-C方案化疗，及应用足量激素，第2天患儿体温恢复正常，神经系统症状减轻，眼睑、颜面水肿消退，皮疹消失，但激素减量过程中患儿又出现发热。化疗期间患儿肝脾逐渐回缩至正常范围，肝功仍明显异常，神经系统症状消失，但浅表淋巴结回缩不明显。