难治性痛风急性发作的治疗

    难治性痛风急性发作的一线治疗药物主要为NSAID、秋水仙碱和激素，二线药物为阿片类麻醉药及抗白介素-1或抗肿瘤坏死因子（TNF）α制剂。

    多数难治性痛风石性痛风经一线药物能控制急性发作。对于痛风急性发作频繁的患者（如病例1），经过上述一线药物治疗仍不缓解或使用一线药物不能耐受（除激素依赖者外，长期使用激素导致体重增加、血糖难以控制），可参照病例1采用抗白介素-1。研究显示，抗白介素-1能迅速减轻关节发作带来的痛苦，有效促进病情缓解，但抗白介素-1昂贵，不能作为普通患者的常规治疗。

    有学者研究发现，对于常规药物治疗反应不佳的难治性痛风患者的痛风急性发作， 抗TNFα制剂也能达到有效缓解。但同样，这种治疗的价格较贵，并有一定风险，一定要严格把握适应症。

    此外，联合外用药物如青鹏膏或双氯芬酸乳胶剂等也有助于辅助镇痛。

    难治性痛风的降尿酸治疗

    别嘌醇脱敏疗法

    别嘌醇能有效抑制尿酸合成，病例1和病例2均出现了别嘌醇过敏，但用别嘌醇出现轻度过敏并不是使用别嘌醇的绝对禁忌，可采用标准的脱敏疗法：起始剂量为50 μg/d，每隔3天增至100 μg、200 μg、500 μg、1 mg、5 mg、10 mg、25 mg,最终根据血尿酸和肾功能进行增减。

    对于年老体弱、有肾功受损及有较广泛皮疹者，可采用改良的别嘌醇脱敏法：起始（10～25） μg/d，每5～10天增量1次。如再次过敏，立即停药，消退后再予原来耐受量的一半，增量间隔延长。

    增加别嘌醇剂量

    临床上使用别嘌醇的常规剂量为300 mg/d，但多数研究显示，长期中低剂量别嘌醇并不能降低致死性过敏综合征的发生，且降尿酸疗效不佳 。

    近来研究显示，高剂量别嘌醇疗效明显，剂量增加而不良反应并未增加，超过按内生肌酐清除率（Ccr）调整量的别嘌醇也是安全有效的。

    别嘌醇从低剂量（50～100） mg/d起始用药，能降低致死性过敏综合征的风险，而后再逐步增加剂量，但最高剂量为（800~900） mg/d 。

    应用新型降尿酸药

    不少难治性痛风患者对传统降尿酸药过敏、无效或不能耐受，只能寻求其他新型降尿酸药的治疗。

    抑制尿酸合成新药

    非布索坦是一种全新的非嘌呤类高效选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，其降尿酸作用显著强于别嘌醇，且极少出现致死性过敏综合征，尤适用于有肾功能不全、对促尿酸排泄药有禁忌及别嘌醇过敏或不耐受的痛风患者。病例2使用非布索坦尿酸明显下降，痛风石迅速溶解。

    第二代促尿酸排泄药

    （尿酸转运蛋白1抑制剂RDEA594） 该药的突出特点是肝毒性很小，其疗效与别嘌醇相当，对轻中度肾功不全者有效，诱发肾结石风险极低，无严重不良反应事件。

    促进尿酸分解新药（普瑞凯希）

    该药降尿酸和溶解痛风石的速度快，可用于传统降尿酸治疗无效的成年难治性痛风患者，遗传性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症患者禁用，充血性心衰患者慎用。但价格昂贵、输液反应和使用初期痛风频繁发作限制了该药的广泛应用。

    联合用药

    对于单一用药无效或疗效不佳的患者，可通过联合用药提高降尿酸效果。

    联合用药的方式主要为促进尿酸排泄药与抑制尿酸合成药间的联合，如别嘌醇[（200～600） mg/d]分别与苯溴马隆（100 mg/d）、丙磺舒（0.5 g/d）或RDEA594[200~600） mg/d]的联合降尿酸作用均明显优于单用别嘌醇，RDEA594（600 mg/d）与非布索坦[（40～80） mg/d]联合降尿酸作用也明显优于单用非布索坦。

    两种抑制尿酸合成药也可联合，与单用别嘌醇相比，别嘌醇[（100～300） mg/d]与嘌呤腺苷磷酸化酶抑制剂BCX4208[（20～80） mg/d]联用使更多痛风患者的尿酸水平达标，达标率随两种药物剂量的增加而增加。

    使用多作用降尿酸药

    氯沙坦和非诺贝特分别在降压和降甘油三酯时，可使血尿酸降低15%～30%。阿托伐他汀在降血胆固醇时，也可使血尿酸降低6.4%～8.2%。卤芬酯和Arholofenate在降糖和降甘油三酯时，还通过促进尿酸排泄而使血尿酸降低15%~29%。如病例1和病例2患者合并高血压、高血脂及糖尿病，提倡用上述降尿酸作用相对较弱的“一箭双（三）雕”药。（北京大学第三医院风湿免疫科 郑晓娟 刘湘源 ）