作者  第四军医大学第一附属医院消化内科  韩英  朱疆依

    硬化性胆管炎是以慢性进行性胆管炎症、闭塞性纤维化继而发生胆管硬化为病理特点的一类胆汁淤积性疾病，生化表现主要为反应胆汁淤积的酶谱如ALP、GGT的异常，以及DBil升高为主的梗阻性黄疸表现，影像学可见胆管变形、阶段性狭窄及串珠状扩张。

    临床上根据其病因及发病机制的不同，主要分为原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis,PSC）和继发性硬化性胆管炎（secondary sclerosing cholangftis,SSC）。SSC主要是由于结石手术创伤、机械损伤、先天异常、缺血及感染等原因引起的慢性胆管炎症、纤维化、狭窄及闭锁。而PSC病因却尚不明了，可能与遗传、感染和免疫等多因素有关。在PSC患者中存在多种自身免疫现象，如临床上约70%PSC患者合并有溃疡性结肠炎，因此有学者关注自身免疫在PSC发病机制中所扮演的作用。PSC患者中循环免疫复合物水平有所升高，补体代谢升高，血液中，球蛋白升高，免疫球蛋白（Ig）M比例升高，PSC患者胆管上皮细胞内黏附分子和淋巴细胞功能相关抗原表达水平增高等。虽然观察到上述自身免疫相关表现，但在PSC患者身上发生的改变到底是原发的还是继发于胆管损伤仍解释不清。较之典型的身免疫性疾病而言，PSC患者中通常较少能检测到针对组织成分的循环抗体，如抗核抗体、抗线粒体抗体、抗平滑肌抗体等。又因为缺乏典型有代表性的自身抗体、肝组织学上无结节及碎屑坏死、胆管无免疫活化炎细胞浸润、对免疫抑制剂治疗疗效差等证据，从而使学者们对自身免疫介入PSC发病中的作用抱迟疑态度。

    随着日本学者对自身免疫相关性胰腺炎（autoimmune pancreatitis,AIP）的研究进展，在AIP患者器官和组织检查标本中发现大量lg阳性淋巴细胞浸润，于是在近十余年间许多与lgG4相关的疾病相继被发现。另一类硬化性胆管炎随之进入了学者们的视野，这类硬化性胆管炎影像学的胆道硬化狭窄表现与PSC相似，也能引起梗阻性黄疸，起初被认为是PSC的变异形式，但它却对激素反应良好，胆管硬化甚至可以完全缓解，且多数同时伴有MP,因此被命名为MP相关性硬化性胆管炎。由于在血清中能检测到lgG4浓度明显上升，组织学上胆管壁密集浸润lgG4阳性的浆细胞，2007年Bj?msson等建议将之改为lgG4相关性硬化性胆管炎（lgG4-associated cholangitis,IAC），但无论是美国肝病学会（AASLD）还是欧洲肝病学会（EASL）的指南却均把IAC列为SSC的范畴。lgG4阳性浆细胞的浸润不仅仅见于胰腺和胆管，也见于其他受累器官，因此出现了lgG4相关全身性疾病的概念来描述这一状态。lgG4相关硬化性疾病具体发病机制尚不能明确，目前认为可能与自身免疫有关，IAC和AIP被认为是这类全身性疾病在某个器官的具体表现。

    多脏器可受累、对免疫抑制剂疗效良好、伴有lgG亚型的异常等多项线索似乎支持自身免疫在IAC/AIP发病中的作用，因此有学者对免疫机制进行了积极的探索。人类白细胞抗原（HLA）基因的连锁研究显示IAC/AIP与DRBI0405一DQBI0401等位基因明显相关，有可能是这些HLA分子递呈的肽段触发了自身免疫病程。此外，DQBI序列57位点的天冬氨酸替换为其他氨基酸残基显示与IAC/AIP的复发有关。在非MLA基因中，Fc-受体样基因3和细胞毒性T淋巴细胞抗原4中基因多态性的特定类型显示与IAC/AIP明显相关，与在系统性红斑狼疮或自身免疫性甲状腺炎中所观察到的相似。这些发现提示IAC/AIP患者具有易于发生自身免疫性疾病的特定基因背景。IAC患者显示为胆管丰富的lgG4阳性细胞浸润，据报道其血清lgG4可与胰腺胆道系统和唾液腺的导管上皮细胞反应，还有报道IAC/AIP患者血清中可见针对特定分子，如碳酸酐酶Ⅱ和Ⅳ、乳铁蛋白和胰腺的分泌型胰蛋白酶抑制剂的循环自身抗体。最近有学者在AlP患者血清中用蛋白质组学分析，发现相对分子质量为13100000的蛋白质，推测这可能是lgG4相关硬化性疾病的自身抗原。这些证据支持IgG4相关硬化性疾病是一种自身免疫性疾病。

    但是质疑IgG4相关硬化性疾病为自身免疫性疾病的声音也有。lgG4是lgG的一个亚类，在体内lgG4处于动态“Fab臂交换”过程中，这种半分子交换使其拥有2个不同的抗原结合位点，常表现为单价抗体，不容易形成大的免疫复合物，此外其与补体C1q和Fcy受体的亲和力低，常被认为是一种非致病性的抗体。且IAC的免疫发病机理似乎又有别于其他免疫介导的淤胆型肝脏疾病，如PSC和原发性胆汁性肝硬化（PBC），PSC和PBC等自身免疫性疾病表现为辅助性T淋巴细胞（Th）1占主导地位的免疫反应，而IAC患者中Th2和调节性T细胞免疫反应增加。调节性T细胞产生的白细胞介素（IL）10可诱导B细胞产生的抗体从lgE向lgG4转换，导致组织内大量lgG4浆细胞浸润，而转化生长因子（TGF）阝促进组织纤维生成。以Th2和调节性T细胞为主的免疫反应与过敏性疾病密切相关，因此有学者认为该疾病的发病机制可能是过敏反应。在临床上也观察到，高达40%的IAC/AIP患者曾有过敏、哮喘、慢性鼻窦炎等过敏性疾病表现。但不管自身免疫机制占主导，还是过敏机制占主导在IAC/AP中的作用尚不清楚，还需要继续深入研究。

    PSC与IAC均为发病机制不清的以胆管硬化为特征表现的疾病，免疫因素均在其发病中占有重要地位，笔者认为可将两者统称为“自身免疫性硬化性胆管炎（autoimmune sclerosing cholangitis, AISC）”.AISC就是免疫介导的、以胆管上皮作为靶细胞、以纤维化及硬化性改变为病理特征的慢性胆汁淤积性肝病，包括PSC、IAC及特殊类型如小胆管PSC等。对最新数据库进行检索，目前尚无对于AISC的命名及概念界定。AISC的提出可以将与免疫相关的硬化性胆管炎的多种疾病汇总，以区别于非硬化性的胆管炎症表现的免疫性肝病。

    AISC命名的意义除了反应疾病与身免疫有关，其精髓还在于指出了此类疾病的病理及影像学共同特征即胆管硬化的表现。PSC与IAC虽均有胆管硬化，却仍各有其特点：阶段性狭窄胆总管低位狭窄在IAC中比PSC更常见，相反，带状狭窄、串珠样改变提示为PSC而不是IAC.但单纯依靠胆管造影仍难以鉴别，还应结合其他临床表现，如IAC患者常有弥漫性腊肠样胰腺水肿伴胰管不规则狭窄的影像学表现，或激素治疗后复查发现狭窄明显改观，则可提示为IAC的可能。肝组织病理表现上，PSC典型的肝脏病理学表现为洋葱皮样胆管纤维化，而IAC中主要为胆管壁的lgG4阳性浆细胞的大量浸润和轮辐状纤维化；在治疗反应及预后方面，IAC患者对激素治疗敏感，预后相对较好，而PSC对激素和其他免疫抑制剂疗效欠佳。

    上述鉴别均对于典型病例而言，但在临床实践中患者的表现常错综重叠，对于单独个体来说往往鉴别困难，而且目前对于两者的确切关系还存在争议。约9%-36%的PSC患者血清lgG4水平也会升高，有人推测这部分患者实际上可能是IAC而非PSC.此外，有人发现儿童PSC患者往往激素治疗有效，认为这可能是由于疾病早期胆管壁以炎症反应为主而纤维化轻微的原因，相反那些对激素治疗无效的IAC患者则可能是由于疾病进展，胆管壁炎症较轻而纤维化严重。还有人认为IAC和PSC本质上属于同一疾病谱，IAC是PSC的早期表现或特殊类型。因此二者的确切关系仍有待进一步的研究证实。在AISC的新概念中探索多种表现为硬化性胆管炎疾病间的同与异，也许更有助于拓展免疫相关性疾病的新思路与方向。

    摘自：临床肝胆病杂志第31卷第2期2015年2月