淋巴瘤是最常见的血液学恶性肿瘤，2013年，美国大约出现了79000名新病例。尽管患者的预后得到改善，但是复发仍然是常规细胞毒性疗法的常见问题。最近，很多引发细胞性活动比如细胞凋亡，血管生成和细胞运动的基因和分子机制被更加清晰的描述出来。这些新的发现和高通量筛查技术的到来导致了很多靶向特定突变和/或解除对转录控制影响的化合物的发现。在本文中，研究者对引发淋巴瘤细胞进程并代表了潜在治疗靶点的基因和分子活动进行概述，并对其简洁的论述选择生物标记的预后意义。医脉通对其进行编译，希望对读者有所帮助。（文献参考）

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    【趋化因子 （CCL3、CCL4、 CXCR5、 CXCR4和CXCL12）】

    趋化因子有助于白细胞向破损、发炎和增殖的组织游走。在许多淋巴瘤中，这些蛋白可以激活抗凋亡途径、增加血管生成，并使淋巴瘤细胞产生耐药性。由于趋化因子的这种多维性，使其对淋巴瘤的预后有复杂的影响。例如，趋化因子CCL3和CCL4高表达的弥漫大B细胞淋巴瘤患者，其无进展生存期和总体生存期均低于趋化因子CCL3和CCL4低表达者。

    有些患者在被诊断为淋巴瘤数年前，其趋化因子水平就有升高的表现，这些升高的趋化因子可能通过某种慢性免疫激活促进高危患者（例如，HIV阳性患者）发展成淋巴瘤。同样，趋化因子水平升高也是T细胞淋巴瘤预后不良的标志，并且是该病一个潜在的治疗靶点，可以根据该靶点设计新的治疗方案。已经有临床前研究发现，组蛋白去乙酰化酶抑制剂和组蛋白抑制剂具有抑制趋化因子活性的作用。针对CC受体-4的人源化单克隆抗体kw-0761,在治疗复发性T细胞淋巴瘤的I期临床研究中获得了较好的疗效。

    随后的II期研究中显示，复发性T细胞白血病/淋巴瘤对kw-0761的总体反应率为35%,中位无进展生存率为3个月。I期临床研究和I期临床研究所取得的令人鼓舞的结果，促成研究者进行了III期随机研究（NCT01728805,目前正在进行中），以比较伏立诺他与kw-0761在治疗皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）上的优劣。这项三期临床研究，以及其他正在进行的Ⅱ期临床研究的结果，将为研究者提供更多的趋化因子抑制剂治疗T细胞淋巴瘤的有效信息。

    【PD-1】

    PD-1是CD28共**受体超家族的膜蛋白，表达于免疫调节性T细胞，通过与其配体（PDL1）结合抑制T细胞的激活。肿瘤的淋巴瘤细胞在表面表达PD-1,并通过PD-1对T细胞的抑制作用逃避免疫监视（图1B）。在霍奇金淋巴瘤（HL）和原发性纵膈大B细胞淋巴瘤（PMLBCL）细胞系中，染色体9p24.1的结构性放大导致PDL1表达增加，JAK–STAT通路激活，表现为不受控制的细胞增殖。PD-1在淋巴瘤中表达的预后意义存在争议。一项纳入滤泡淋巴瘤（FL）患者的西班牙研究发现PD-1的高表达可导致PFS和OS延长。随着PD-1表达强度增加（PD-1≤ 5%, PD-1 范围6–33%he PD-1 >33%），中位5年PFS（20,46 和48%）和OS（50,77 和95%）也增加。

    图 1

    相比之下，克里夫诊所的研究者报道了PD-1高表达的不良预后。在FL患者群中， PD-1阳性细胞>35.6的存在/高倍视野，导致10年的OS只有15%.这些矛盾的结果可以根据不同截止值用于患者分层，而且不存在脯氨酸和PD-1抗癌抗菌素子集之间的差异。尽管缺乏这种差异，开启恶性肿瘤的PD-1检查点通路在黑色素瘤和肺癌中有增加的趋势。在临床前试验中，针对PD-1检查点蛋白的抗体通过增加T细胞抗肿瘤的免疫监视重置系统免疫功能，从而导致肿瘤增殖降低。

    在一项晚期血液学恶性肿瘤的I期研究中，PD-1调节器（CT-011）耐受剂量范围为0.2–6mg/kg,这促成了CT-011联合利妥昔单抗治疗利妥昔单抗敏感的复发FL患者的II期研究。这一组合显示ORR为66%,CR为52%,其结果优于单药利妥昔单抗疗法。一些淋巴瘤亚组，尤其是免疫缺陷相关淋巴瘤显示有PD-L1高表达，这可能适合未来PD-1通路定向疗法的研究。