Wolfram综合征是一种较为罕见的遗传综合征，常以1型糖尿病为首发症状，2至3年后陆续出现其他症状。Wolfram综合征的诊断目前主要依赖4个主要的临床线索，故只要把握要点，保持警惕，Wolfram综合征还是可以被早期识别的。Wolfram综合征又名DIDMOAD综合征[diabetes insipidus（尿崩症），diabetes mellitus（糖尿病），optic atrophy（视神经萎缩），deafness（耳聋）]，属常染色体隐性遗传性神经变性疾病，1938年由Wolfram首先报道。Wolfram综合征的发病率约为1／10万，其发病年龄多在20岁以前，但亦有40岁以后发病者。

    Wolfram综合征有4个主要症状：
    （1）1型糖尿病：常为首发疾病，多在儿童期发病，为胰岛素依赖型糖尿病。
    （2）眼部症状：多在6～7岁开始出现视力减退，常于1型糖尿病诊断后2～3年出现，98％伴有视神经萎缩，部分可伴有视野缺损、色盲、色素性视网膜炎、眼球震颤等，个别还可发生白内障。
    （3）耳聋：以高频段为主，提示为神经性耳聋，其发生率约为70％。
    （4）尿崩症：为中枢性，发生率约为32％，此外尚有肾盂积水，输尿管积水，低张力性膀胱等。
    此外，Wolfram综合征还可伴随其他神经及精神系统表现，包括共济失调、肌痉挛、神经性膀胱、躁狂、抑郁、器质性脑病综合征等。内分泌系统可有垂体性侏儒症、甲状腺功能减退、性发育迟缓等症状。消化系统可有腹泻或便秘等症状。诊断主要依靠临床指标。Wolfram综合征的诊断以临床表现为主，临床上若4种主要表现均有者为完全型，不全有者为不完全型，以后者多见。

    Wolfram综合征发病机制尚未明了，目前认为可能是由多基因突变所致。以往认为 Wolfram综合征是由于线粒体基因缺陷所致，其中最常见的是tRNAleu（UUB）nt3243A→G点突变，后来人们发现许多Wolfram综合征患者并未检测出线粒体基因突变。1998年Wolfram综合征的异常基因--WFSl被发现，它位于第4号染色体的短臂（4p16.1），另一异常基因--wFS2位于长臂（4q22-24），均编码wolframin（一种转运膜糖蛋白）。

    有研究指出，对于90％的Wolfram综合征患者可检测出一种wFs变异，故WFS变异可作为Wolfram综合征诊断标准之一，但Wolfram综合征的诊断仍主要依靠临床指标。染色体基因缺陷和（或）线粒体基因缺陷均可引起Wolfram综合征，部分患者只有WFS或线粒体基因缺陷，有的既有WFS变异，又有线粒体基因缺陷，但目前未发现WFS变异与线粒体基因缺陷之间存在任何关联。由于Wolfram综合征属遗传性疾病，目前尚无有效治疗措施，临床主要是对症处理即予以胰岛素控制血糖，醋酸去氨加压素改善多尿症状，配戴助听器改善耳聋等。现报告一例Wolfram综合征病例如下：

    一般情况：患儿，男，13岁。

    主诉：多饮、多尿7年，呕吐、纳差、精神差3d。

    病史：患儿于入院前7年无诱因下饮水量增多，日饮水量在4200—6000m1之间，喜饮凉水，尿量也增多，尿色清如水，尿量与饮水量相当，时有遗尿。否认头痛、呕吐、昏迷史，否认头颅外伤史。曾在多家医院进行诊治，考虑“精神性多饮”、“尿崩症”，予中药（具体不详）、醋酸加压素等不规律服用，疗效不佳；3d前患儿受凉后出现呕吐，非喷射状，病初呕吐3至4次，后渐加重，食后即吐，为胃内容物，不能进食，精神渐差，即来我院就诊，收入院。病来无抽搐，无腹泻；否认不洁饮食史、毒物接触史。

    个人史及家族史：患儿系第1胎第1产，足月顺产，出生史无异常，体智力发育同正常同龄儿。父母、祖父母、外祖父母均非近亲结婚，父母体健。

    入院体检：T36.6oC，R28次。／min，P102次。／min，BP95／60mmHg（1mmHg=0.133kPa）；体重27kg，神志清，精神萎靡，极度消瘦，急性重病面容，由人搀扶入院；皮肤黏膜干燥，皮肤弹性差，咽充血，颈无抵抗，呼吸深长，双肺呼吸音稍粗，无哕音，心律102次／min，率速，心音稍钝，律齐，无杂音，腹肌稍紧张，平，左上腹压痛（+），肝脾肋下未及，肠鸣音活跃，四肢活动自如，双上肢凉至肘关节，双下肢凉至膝关节，神经系统（一）。

    辅助检查：
 

    入院诊断：多饮多尿原因待查：（1）糖尿病酮症酸中毒；（2）1型糖尿病。

    诊治经过：患儿入院后病情较危重，给予积极的抢救，予生理盐水扩容、短效胰岛素降糖、5％碳酸氢钠纠酸，头孢西丁抗感染，2h后患儿病情有所好转，血糖渐下降，脱水症状渐改善，5h后尿糖消失，6h后尿酮体消失，8h后呕吐停止；入院后1d脱水症状完全消失。
    入院后2d血糖趋于稳定。
    入院后3d精神明显好转，能进餐，并可下床做简单活动。
    入院后4d血糖监测基本正常。
    但入院后7d患儿烦渴明显，多饮、多尿症状突出，日饮水量在4700～5800ml，尿量与饮水量相当，尿比重由1.015降至1.005并固定在1.000～1.005间，且膀胱区充盈、胀痛、排尿困难，考虑是否合并尿崩症。
    第8天行禁水试验和加压素试验，结果提示为尿崩症表现，且对加压素不敏感，考虑为肾性尿崩症；泌尿系统B超示：（1）双肾积水伴输尿管扩张；（2）盆腔少量积液。
    第9天给予双氢克尿噻每Et2次口服。
    第11天后患儿尿量渐减少，同时给予眼科会诊查看眼底，眼底镜下见：双视盘色淡，胶质增生，边界清，考虑为原发性视神经萎缩；双耳电测听提示：电测听：8000Hz，右耳65dB（s1），左耳55dB（s1），提示双耳高频听力下降，高音频神经性耳聋，低中频听力正常。头颅MRI未见异常发现。
    第14天后患儿血糖正常，烦渴、多饮、多尿症状消失出院；出院后予短效胰岛素加中效胰岛素早晚两次注射，双氢克尿噻口服。
    出院后1年内回访2次，病情稳定，目前仍在回访中。
 

    出院诊断：（1）Wolfram综合征；（2）糖尿病酮症酸中毒；（3）重度脱水；（4）低钠、低钾血症。

    讨论：入院时考虑诊断及鉴别诊断如下：
    （1）糖尿病酮症酸中毒：患儿表现频繁呕吐、纳差、腹痛，血糖明显升高，尿酮体强阳性，结合有多饮、多尿史，Wolfram综合征应较明确。
    （2）尿崩症：患儿多饮、多尿病史长，日饮水量在4200ml至6000ml之间，尿色清如水，要考虑Wolfram综合征，但不能解释其高血糖、尿糖阳性，不支持。
    （3）中枢神经系统（CNS）感染：本患儿急性起病，表现频繁呕吐、精神差、发热，要考虑Wolfram综合征，但患儿颈无抵抗，神经系统无定位体征，结合临床考虑Wolfram综合征可能性不大。
    （4）中毒性脑病：患儿无重症肺炎、细菌性痢疾等CNS以外严重感染，无毒物接触史，不太支持。
    （5）急性胃炎：患儿有频繁呕吐、纳差，腹痛，左上腹压痛（+），要考虑Wolfram综合征，但不能解释其多饮、多尿及高血糖、尿糖阳性，可除外Wolfram综合征。
    入院后予积极补液纠正脱水和酸中毒，予胰岛素降糖、抗感染等治疗，患儿脱水渐纠正，精神状况渐好转，血糖渐降至正常，尿糖渐转阴，尿酮消失，但烦渴症状仍明显，饮水量及尿量仍多，且为持续低比重尿，这与糖尿病的临床表现不符，为排除有无合并尿崩症的可能，我们作了禁水试验和加压素试验，结果提示为尿崩症表现，对加压素不敏感，考虑为肾性尿崩症；患儿同时患有糖尿病合并尿崩症，我们考虑到Wolfram综合征的可能，请眼科会诊查看眼底，眼底镜下见：双视盘色淡，胶质增生，边界清，考虑为原发性视神经萎缩；双耳电测听提示：电测听：8000Hz，右耳65dB（s1），左耳55dB（s1），提示双耳高频听力下降，高音频神经性耳聋，低中频听力正常。至此，该患儿Wolfram综合征诊断明确。