第55届美国血液学会（ASH）年会于12月7-10日在美国南部城市新奥尔良隆重召开。作者对本届大会上有关骨髓增生异常综合征的研究进展做一简要介绍。

    突变谱研究显预后价值

    染色体异常和体细胞突变是 骨髓增生异常综合征 发病机制的重要因素。Hideki Makishima 等应用第二代测序技术对707例骨髓增生异常综合征和骨髓增生异常综合征相关性疾病进行系统研究。在205 例进行全外显子测序，包括低危 骨髓增生异常综合征 78 例、高危 骨髓增生异常综合征 42 例、骨髓增生异常综合征/ 骨髓增殖性疾病（MPN）48 例和继发性急性髓系白血病（sAML） 37 例。

    在另502 例对全外显子测序分析得出的最常见 60 个基因进行深度第二代测序，包括低危 骨髓增生异常综合征 192例、 高 危 骨髓增生异常综合征 104 例、骨髓增生异常综合征/MPN 111 例 和 sAML 95 例，并与原发性急性髓细胞白血病（pAML,201 例）比较。研究累计发现199个基因的1117种体细胞突变。

    常见的 88 个突变基因在 骨髓增生异常综合征+sAML 患者突变 388次（2.5/case）， 在 骨髓增生异常综合征/MPN 患者 128 次（2.7/case），在 pAML患者398次（2.0/case）。患者平均突变数量随着疾病进展而增加，低危组为2.2次，高危组为2.8次，sAML 组为 3.4 次。

    最常见30个基因突变在70% 骨髓增生异常综合征患者至少出现 1 次，82%骨髓增生异常综合征/MPN患者存在突变；RTK、RAS、IDH 和 cohesin 突变在 sAML 患者常见，DNMT、TET2、ASXL基因突变在 骨髓增生异常综合征 患者多见。研究还发现 RNA 解旋酶家族和BRCC3通路基因突变。

    克隆结构分析显示，TET2、DNMT3A、ASXL1 和 U2AF1 突变最可能代表始动事件。IDH、RTK和cohesin家族突变或提示继发事件。突变分析可提高形态学基础诊断的准确性。骨髓增生异常综合征相关疾病（骨髓增生异常综合征+sAML）和pAML基因突变模式完全不同，也提示这两种疾病的分子机制不同。RTK、IDH 和 NPM1 突变在pAML 常见，SF3B1 和 SRSF2 多见于骨髓增生异常综合征+sAML.

    突变之间的联系：pAML患者RTK和DNMT突变常并存，一般不与RAS突变共同出现；骨髓增生异常综合征+sAML 患者 TET2 和 PRC2突变常并存，cohesin和RUNX1突变共同存在。且突变与预后密切相关：骨髓增生异常综合征 患者 TP53 突变预后差（HR=3.65），TCF4 突变预后更差（HR=7.98）。

    解读：研究显示第二代测序技术是 骨髓增生异常综合征 分子分析的有效工具。骨髓增生异常综合征 及相关疾病病理分子机制多有重合，与形态和临床一致，但突变模式存在明显不同。某些突变具有预后价值。

    基因分析有助构建危险分层

    Yasunobu Nagata 等 检 测 944例骨髓增生异常综合征患者的104个相关基因突变和缺失，应用611例患者结果建立预后模型，175例行验证。

    结果显示，96个基因存在2764 单核苷酸变异和插入/缺失，47个基因被认为存在统计学意义上的突变。6个基因在>10%患者存在突变，即TET2、SF3B1、ASXL1、SRSF2、DNMT3A 和RUNX1.存在于 2%——10% 患者的突变包括 U2AF1、ZRSR2、STAG2、TP53、EZH2、CBL、JAK2、BCOR、IDH2、NRAS、MPL、NF1、ATM、IDH1、KRAS、PHF6、BRCC3、ETV6和LAMB4.

    研究还发现，48.3% 患者存在肿瘤内部异质性，平均变异等位基因频度在主要靶基因变异很大，说明 骨髓增生异常综合征 克隆进展中常见突变也存在克隆等级；仅SF3B1突变是预后良好指标。研究对14个基因联合年龄、性别、外周血白细胞数量、血红蛋白、血小板数量、修订版国际预后评分系统（IPSS-R）染色体评分等通过Cox回归建立分子预后模型，将骨髓增生异常综合征 分为低危、中危、高危和极高危 4 个危险组，3 年生存率分别为 95.2%、69.3%、32.8% 和5.3%.可见基因突变和缺失状态对临床预后具***评估意义。

    解读：通过细胞遗传学、第二代测序技术和微阵列 - 比较基因组杂交技术研究 骨髓增生异常综合征 基因和分子谱，不仅对研究发病机制和克隆进展有意义，而且可建立临床预后模型并行危险分层。

    吸烟可诱发基因谱异常

    研究者纳入 151 例吸烟的骨髓增生异常综合征 患者，应用第二代靶向深度基因测序，包括 22 种最常见的基因突变。

    结果显示，中位 骨髓增生异常综合征 诊断年龄 68 岁，42% 为女性，77%为原发性骨髓增生异常综合征（p骨髓增生异常综合征）。IPSS-低危、中危-1、中危-2和高危患者比例分别为 26%、44%、22% 和 7%.IPSS-R 极低危、低危、中危、高危和极高危患者分别占 10%、40%、19%、18% 和 13%.IPSS-R 染色体分为很好（<1%）、 好（60%）、中（14%）、差（12%）、很差（14%）。

    中位生存时间为 42.6 个月。68% 患者至少存在 1 个突变，32% 有 1 个突变，22% 有 2 个突变，13% 有3 个以上的突变。常见突变包括TET2（19%）、SF3B1（15%）、ASXL1（14%）、DNMT3A（11%）和 U2AF1（10%）；32% 有 甲基化相关基因突变，19% 有乙酰化相关基因突变，32% 有剪接相关基因突变。

    吸烟者基因突变率更高（75% 与 52%,P=0.05），突变基因数量与吸烟数量相关（P=0.02）。多因素分析证实，吸烟是生存的危险因素（HR=1.63）。研究提示，吸烟可能导致 骨髓增生异常综合征一系列分子异常。

    药物治疗方案与评估进展

    Vorinostat 联合 Azacitidine 治疗 骨髓增生异常综合征

    纳入39例骨髓增生异常综合征患者的临床研究对比 3 种方案获益。方案1:每日皮下注射 Azacitidine 55mg/m2、d1——7,口服 Vorinostat 200 mg、2 次 /d、d3——16;方案2:每日皮下注射 Azacitidine 75 mg/m2、d1——7,口服 Vorinostat 300 mg、2 次 /d、d3——9;方案3:每日皮下注射 Azacitidine 55 mg/m2、d1——7,口服 Vorinostat 300 mg、2 次 /d、d3——9.

    结果显示，中位年龄为 67岁。IPSS 中危 -1 为 8 例，中危-2为12例，高危为12例，未分类为 7 例。可评价病例33 例，有效率为 70%;10 例CR,4 例 CRi,9 例 HI,5 例SD,5 例 NR.中位疗程为 6疗程。中位起效时间为2疗程，即 8 周。

    方案 1、2、3 的有效率分别为 70%、73% 和 67%.中位疗效维持时间是 16 个月，方案 1、2、3 疗效维持时间分别为 9.5 个月、23 个月和 27 个月。中位总生存（OS）为 21.1个月，方案 1、2、3 的 OS 分别为 10.1 个月、37.4 个月和 19个月。

    研究表明，Azacitidine 联合 Vorinostat 治 疗 骨髓增生异常综合征 患 者安全、有效，有效率高于单用Azacitidine,并且不良反应未明显增加。

    ARRY-614治疗低危和中危 -1 骨髓增生异常综合征

    研究显示，p38 和 Tie2 参与 骨髓增生异常综合征 的发病，而抑制 p38/Tie2 可以促进造血。ARRY-614 是 p38/Tie2 的抑制剂。一项关于ARRY-614治疗低危和中危-1 骨髓增生异常综合征的Ⅰ期临床试验纳入62例患者，其中IPSS低危16例，中危-1为46例。

    中位年龄72岁。中位既往接受治疗方案数为3,5例为初治。既往治疗方案包括HMA（高三尖杉酯碱、米托葸醌、阿糖胞苷，85%）、**（65%）和来那度胺（32%）。最大耐受剂量为800 mg/d.不良反应包括皮疹、恶心、房颤等。

    目前可评价的54例患者中，22%有效；治疗时间≥16周的31例患者中，29%有效。HI-E、HI-P和HI-N 有效率分别为6%（3/49）、 21%（7/34）和31%（5/16）。12例血小板输注依赖的患者中，50%血小板输注有效，33%完全脱离血小板输注。

    去甲基化治疗低危和中危 -1 骨髓增生异常综合征

    一项研究应用去甲基化药物治疗低危和中危 -1 骨髓增生异常综合征 患者 423 例，其中 IPPP 低危为141 例、中危 -1 为 282 例。中位年龄为69岁。294例（69%）有染色体结果，63 例（15%）为治疗相关骨髓增生异常综合征。282例（67%）接受Azacitidine,87例（21%）接受 Decitabine,54 例（12%）两者联用。

    结果显示，中位疗程为 6个，中位治疗时间为7个月。9%患者达 CR,3% 为 PR,1% 骨髓 CR,21% 血液学改善。停药原因包括原发耐药（47%）、继发耐药（33%）、不能耐受（3%）和其他原因（17%）。HMA 治疗失败后，81 例（19%）转化为 AML.剩余 302 例中，IPSS低危占22%,中危-1占53%,中危 -2 占 16%,高危占 9%.

    R-IPSS 低危、极低危、中危、高危和极高危分别为 11%、29%、30%、20% 和 10%.MDGPSS低危、中危-1、中危-2和高危分别为 18%、35%、29%和18%.HMA治疗失败后随访16 个月，28% 患者仍生存。中位 OS 为 15 个月，1 年和 3 年OS率分别为55%和27%.结果表明，对部分低危和中危 -1 骨髓增生异常综合征 患者 HMA 治疗有效，而治疗失败者预后差。

    细胞遗传学异常影响 Azacitidine 疗效

    有研究在应用 Azacitidine治疗、有细胞遗传学结果的878 例 骨髓增生异常综合征 患者中，66% 存在异常染色体核型。IPSS-R 染色体核型分型很好、好、中、差和很差分别为 2%、40%、 18%、15% 和 25%.

    结果显示，41%患者有效，13%达CR,9%获PR,6%获骨髓CR,13%获血液学改善。中位随访41个月，中位OS为16.5个月。+8和del（5q）/-5的CR率更高（21%与18.5%），其他患者 CR 率为 12%.3q26 的 ORR率 低 （22% 与 42%,P=0.04），3q26 CR率为3.7%（1/27）。其他染色体异常对于Azacitidine 治 疗 ORR 和 CR没有意义。复杂核型（≥3）、单体核型对 Azacitidine 疗效无影响。

    - 7 / d e l （ 7 q ） 、 d e l（5q）/-5、单体核型、del（17p）OS 短。del（20q）、del 5q OS长，+8、abn（3q26）、del（11q）对 OS 无影响。IPSS-R 染色体分型与 OS 密切相关。

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