卵巢癌患者的新曙光——PARP抑制剂
2021-09-08 03:00
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来源：医学用药参考
作者：医****考
责任编辑：医学用药参考
[导读] 卵巢癌因其死亡率高，让人闻之害怕，而PARP抑制剂的问世为卵巢癌患者带来了新的曙光，PARP抑制剂有什么神奇功效呢，且看下文。
在我国,卵巢癌年发病率居女性生殖系统肿瘤第3位,位于子宫颈癌和子宫体恶性肿瘤之后；但却是病死率最高的妇科恶性肿瘤,70%的卵巢癌患者就诊时已是临床晚期.
卵巢癌首选治疗模式为肿瘤细胞减灭术联合以铂类为基础的化疗.但近年来,随着多腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂的问世为卵巢癌患者的治疗带来了新的曙光,一系列高级别循证医学证据表明在初始治疗或铂敏感复发治疗获得完全缓解(CR)和部分缓解(PR)后应用PARP抑制剂可显著延长卵巢癌患者的无进展生存(PFS)时间,维持治疗已成为卵巢癌治疗的新模式.1963年Chambon等首先发现了PARP,后经证实其参与单链DNA损伤后的修复过程.1980年Durkacz等证明烟酰胺类似物可以抑制DNA修复,并可增强DNA损伤剂硫酸二甲酯的细胞毒性,提示其有可能作为增敏剂与细胞毒性药物联合用于肿瘤治疗.2005年Nature同期发表的2项研究首次证实了PARP抑制剂与乳腺癌易感基因(BRCA)1/2突变之间存在“合成致死”效应.2014年12月,美国FDA批准奥拉帕利上市,是全球第一个上市的PARP抑制剂.人体内DNA损伤修复过程主要有两种,一种是PARP参与的DNA单链断裂后的损伤修复,另一种是BRCAl/2参与的同源重组修复.这两种修复机制保障遗传物质复制、细胞分裂等过程的顺利进行.如果细胞的两种DNA损伤修复能力都受到抑制,则可能促进细胞的凋亡.在BRCAl/2基因突变的肿瘤中已存在同源重组修复障碍,应用PARP抑制剂后抑制单链断裂的损伤修复,则促进肿瘤细胞凋亡,发挥更强的抗肿瘤作用.具体的作用机制:①在PARP活性位点与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸竞争,抑制多聚(ADP-核糖)聚合物形成；②结合到PARP1和/或PARP2的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸结合口袋,造成构象异构,稳定DNA-PARP的可逆解离,使PARP保持对DNA的结合,从而导致DNA-PARP复合物长期存在,抑制DNA后续修复过程；
注:PARP为多腺苷二磷酸核糖聚合酶；FDA为食品药品监督管理局；NMPA为国家药品监督管理局；BRCA为乳腺癌易感基因；HRD为同源重组缺陷
卵巢癌一线维持治疗是指对完成初始化疗达到临床CR或PR的患者给予后续治疗,旨在推迟复发,改善生存预后.ASCO指南强调,在PARP抑制剂一线维持治疗中,如患者不能耐受一种PARP抑制剂,可以考虑改用另外一种PARP抑制剂,但不建议使用PARP抑制剂出现进展后而改用另外一种PARP抑制剂.长期以来,用于复发性卵巢癌维持治疗的药物不多,贝伐珠单抗维持治疗的疗效持续时间较短.PARP抑制剂的出现弥补了这方面的不足.目前PARP抑制剂用于铂敏感复发维持治疗已被公认为铂敏感复发后维持治疗的标准方案.肿瘤在铂类为基础的一线化疗中有效,无化疗间隔≥6个月复发者.铂敏感复发者继续选用以铂类为基础的联合化疗.含铂化疗方案达到完全缓解或部分缓解的铂敏感复发患者,均推荐采用尼拉帕利或奥拉帕利的维持治疗.用药剂量同一线维持治疗,停药指征为疾病进展或不良反应不可耐受.肿瘤在铂类为基础的一线治疗中无效(铂类难治型),或化疗有效但无化疗间隔<6个月复发者(铂耐药型)；耐药者则选用非铂类化疗药物治疗.复发患者经治疗缓解后可考虑维持治疗,以推迟再次复发时间或降低复发风险.对于含铂化疗方案达到CR或PR的铂敏感复发患者,原则上均推荐尼拉帕利、奥拉帕利和卢卡帕利维持治疗,但获益程度不同,推荐级别亦不同,对BRCA突变患者和BRCA野生型/HRD阳性患者为1类推荐,对BRCA野生型/HRD阴性患者为2B类推荐.对既往接受大于二线化疗的复发性卵巢癌患者的治疗为后线治疗.后线治疗患者的一般状况较差,对药物反应不敏感,可供临床选择的有效药物比较缺乏,而PARP抑制剂毒性较小,相对于化疗药物,其用于后线治疗具有独特的优势.1.推荐经二线及以上化疗BRCA突变的铂敏感复发卵巢癌患者可用奥拉帕利单药治疗(2B类)；2.经三线及以上化疗HRD阳性的铂敏感复发卵巢癌患者可用尼拉帕利单药治疗(2B类)；3.经二线及以上化疗BRCA突变的铂敏感复发卵巢癌患者可用卢卡帕利单药治疗(2B类)；4.推荐对铂耐药复发卵巢癌患者,可考虑奥拉帕利单药治疗经三线及以上化疗的BRCA突变患者(2B类)；5.卢卡帕利单药治疗经二线及以上化疗的BRCA突变患者(2B类)；可考虑尼拉帕利用于三线以上BRCA突变患者(2B类)或联合帕博利珠单抗治疗(3类).贫血是使用PARP抑制剂最常见的血液学不良反应,总体发生率为37%～50%,3～4级不良反应发生率为19%～25%.①血红蛋白(Hb)水平降至80～100g/L者,监测血常规,继续使用PARP抑制剂；②Hb水平＜80g/L者,暂停使用PARP抑制剂,必要时采用红细胞输注治疗,待血红蛋白水平恢复至＞90g/L后减量恢复PARP抑制剂使用,恢复用药后每周监测血红蛋白水平至平稳；③如果停药28d内血红蛋白仍未能恢复至可用药水平,或减量至最低剂量仍再次发生血红蛋白降至80g/L以下,应停止用药.血小板减少的发生率为14%～61%,3～4级血小板减少的发生率为1%～34%.①血小板计数＜100×109/L者,暂停使用PARP抑制剂,待血小板计数恢复至100×109/L以上,根据血小板计数的最低值决定恢复使用PARP抑制剂的剂量；②必要时给予促血小板生成素等治疗；③如果停药28d内血小板计数仍未能恢复至可用药水平,或减至用药最低剂量仍再次发生血小板减少,停止用药；中性粒细胞减少是第3种常见的血液学不良反应,总发生率为18%～30%,其中4%～20%为3～4级不良反应.①中性粒细胞计数降至(1.5～2.0)×109/L,在监测血常规的情况下可继续使用PARP抑制剂；②中性粒细胞计数＜1.5×109/L,暂停使用PARP抑制剂,必要时使用粒细胞刺激因子等药物治疗.待中性粒细胞计数恢复至1.5×109/L以上,减量恢复PARP抑制剂使用,恢复用药后每周监测中性粒细胞水平至平稳；③如果停药28d内中性粒细胞计数仍未恢复至可用药水平,或减至用药最低剂量仍再次发生中性粒细胞计数降低至1.5×109/L以下,应停止用药.恶心是最常见的胃肠道不良反应,发生率为70%～76%.其他常见胃肠道不良反应包括便秘、呕吐和腹泻.多数较轻微.①告知患者发生恶心等胃肠道症状的可能性较大,给患者合理的预期；②对症治疗,可使用胃肠动力药、5-羟色胺受体拮抗剂等止吐药物,必要时在睡前30～60min服用止吐药物；③暂停PARP抑制剂用药及减量:2级以上不良反应经治疗后未能缓解,或出现3级以上不良反应,需暂停PARP抑制剂用药,直至不良反应降至1级或缓解,恢复PARP抑制剂用药时要考虑减量(特别是第2次暂停用药后).PARP抑制剂剂量已降至最低、不良反应症状仍持续的患者要停止用药.疲劳是常见的不良反应,59%～69%使用PARP抑制剂的患者有疲劳症状,大部分为1～2级症状.②对症治疗,必要的镇痛、抗抑郁治疗,可给予精神兴奋剂(如哌甲酯)；④如果疲劳仍然持续,出现2级以上不良反应,且处理后无法缓解,出现3级以上不良反应,应暂停用药.待症状改善后原剂量或减量(特别是第2次暂停用药后)继续用药.对于剂量已减至最低、疲劳症状仍难以控制的患者要考虑停止用药.3种PARP抑制剂均有头痛(18%～25%)和失眠(6%～24%)的报道,但这些症状通常较轻微.呼吸道不良反应包括呼吸困难、鼻咽炎、咳嗽.心血管不良反应包括高血压、心动过速和心悸,主要见于NOVA研究中使用尼拉帕利的患者.
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