拉米夫定（lamivudine）是一种脱氧胞嘧啶核苷类抗病毒药，化学名2',3'-双脱氧-3硫代胞嘧啶核苷，具有抑制乙型肝炎病毒（HBV）逆转录酶的作用。该药进入肝细胞内形成三磷酸衍生物，作用于HBV聚合酶，阻止HBV-DNA的合成；可以减少体内的病毒含量，促使HbeAg、抗-HBe血清转换，同时改善肝坏死和肝硬化的作用。目前据国内外多项研究报道，其不良反应发生率低且症状轻微，患者的耐受性较好。自从1995年Dienstag等发现其对HBVDNA的抑制作用以来，世界各地先后进行了拉米夫定治疗乙型肝炎的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。我国卫计委于1996年8月批准在国内进行拉米夫定治疗慢性HBV感染者的临床试验，取得良好的疗效，并于1999年批准该药在我国上市。1992年以来，经Ⅲ期临床研究和以往的报道证实，在单独使用拉米夫定或联合其它抗病毒药物的过程中，会出现一些少见的不良反应。本文就拉米夫定的不良反应与防止综述如下。

    1.拉米夫定的不良反应

    1.1 拉米夫定的过敏反应
    拉米夫定很少引起过敏反应，但国外曾报告1例49岁的HBV阳性的男性患者，在第1次使用拉米夫定治疗后发生了过敏反应，表现为血管神经性水肿和荨麻疹。当他第1次应用拉米夫定150mg，30min后出现咽喉部和舌的肿胀，住院时出现紫绀、血管神经性水肿、哮喘、荨麻疹和低血压。入住ICU病房，并给予肾上腺素、氢化可的松、抗组胺药和静脉输液，24h内上述症状消失。

    1.2 拉米夫定引起严重肝毒性损害和高敏感反应
    严重肝毒性损害的表现为凝血异常和血氨升高。Kontorinis认为肝功能损害的易感因素包括：女性、肝硬化、肥胖、HBV和HCV合并感染、有肝损害史等。机制可能是拉米夫定引起线粒体的损害。防止措施：定期监测ALT，治疗开始为1次/周，前3个月，1次/1月，然后1次/3月；对于拉米夫定引起的高敏感反应可采用类固醇激素治疗。王桂爽报道，出现拉米夫定耐药变异株且伴有肝功能损害时，采用甘草酸二胺可以有效地治疗患者的肝功能异常。

    1.3 拉米夫定停用拉米夫定致肝病症状加重
    拉米夫定停药后病毒复制仍可恢复，出现HBV-DNA的反跳，甚至高于治疗前的水平。临床上一些患者停药后肝炎复发，甚至发生严重的肝衰竭。根据张定凤的意见，停药指征为：
    （1）HBV-DNA转阴，ALT正常，并出现HBeAg/抗-HBe的血清转换；
    （2）治疗1年无效者；
    （3）治疗期间发生严重不良反应者；
    （4）合并妊娠者；
    （5）出现病毒变异性耐药，临床症状加重者；
    （6）患者依从性差，不能坚持服药者。

    1.4 拉米夫定致血液系统损害
    许彪等报道，2例慢性乙型肝炎患者，1例为36岁女性，以肝炎后肝硬化入院，肝功能基本正常；另1例为29岁男性患者，诊断为慢性乙型肝炎，ALT353U/L、AST96U/L;2例乙型肝炎标志物均为阳性，服用拉米夫定100mg/d，分别于治疗第5、第13天出现WBC减少，以中性粒细胞减少为主，同时伴有RBC、PIT下降。查血常规示WBC为2.8×109/L和3.6×109/L，中性粒细胞绝对值为1.2×109/L和1.5×109/L，RBC为3.15×1012/L和4.66×1012/L，PLT为64×109/L和110×109/L;例1骨穿示有核细胞缺乏。停用拉米夫定，1周后WBC、RBC恢复正常，提示骨髓抑制、粒细胞减少与拉米夫定有关。

    1.5 拉米夫定致泌尿系统结石
    蔡皓东等报道2例慢性乙型肝炎患者在长期服用拉米夫定后出现输尿管结石和肾脏结石，年龄分别为36岁及42岁，服药前肝、肾B超检查未发现结石，分别在服用拉米夫定14月，48月时，两者先后突发腰部持续性绞痛和左侧腹部痉挛性疼痛，阵发性加剧，无发热，尿常规显示红细胞满视野，B超复查确诊右输尿管结石（枣核大）1例和左肾结石（直径0.6cm）1例。对症治疗后泌尿系结石治愈。

    1.6 拉米夫定致斑秃
    张维燕等报道1例男性患者在服用该药3个月时出现右枕部头发斑秃，停药后，斑秃部位逐渐长出新发。国外曾有拉米夫定与印地那韦/齐多夫定联用引起脱发的报道。脱发机制不明。

    1.7 拉米夫定致进行性多发性脑白质病
    Mayo等报道3例HIV感染者用大剂量抗逆转录病毒治疗后发生进行性多发性脑白质病。例1为男性，36岁，用齐多夫定、拉米夫定和印地那维治疗2周后出现右侧颞部视野缺失。约2个月后，右侧视力完全丧失。MRI扫描显示其左顶枕部与进行性多发性脑白质病的损害一致。例2为男性，40岁，在使用与例1患者相同药物治疗1个月后出现精神运动功能减弱、精神缄默和右手的细微运动障碍。颅部MRI扫描显示双侧小脑半球皮质下白质损害和周围礼对比增强。例3为男性，37岁，因用拉米夫定、司他夫定和利妥那韦治疗后出现右臂无力和面部肌肉麻痹2周而入院。MRI扫描显示左额叶有损害，累及脑回前部和中部。作者认为在抗逆转录病毒治疗后，艾滋病相关性脑白质病可缓解，而这些患者在治疗后发生的多发性脑白质病要考虑与药物的相关性。

    1.8 拉米夫定致甲沟炎
    张克刚报道12例AIDS患者服用拉米夫定约3月后引起甲沟炎，其中男性11例，女性1例。甲沟炎患者均局部接受抗菌素治疗，有5例1月后痊愈无复发，而其他患者反复发生甲沟炎。

    1.9 拉米夫定致冻肩
    有报道3例HIV感染者在应用印地那维、拉米夫定和扎西他宾治疗24月后发生冻肩。其临床表现为肩部疼痛，均为单侧进行性加重，活动受限。另有报道，3例HIV感染者在开始用印地那维240mg/d、拉米夫定300mg/d和司他夫定80mg/d后，2～6月发生冻肩。1例女性2例男性，其中2例患者同时伴有踩、膝、手和腕关节的多关节疼痛。3例患者均用降钙素和关节腔内注射肾上腺皮质激素治疗后好转。

    1.10 拉米夫定致刺激性干咳
    赵叶丽等报道1例36岁男性患者，因患慢性乙型活动性肝炎，予拉米夫定0.1g/d抗病毒治疗，次日出现刺激性干咳，停用拉米夫定后咳嗽缓解。再次服用，症状复发。

    1.11 拉米夫定致可逆特性功能障碍
    肖杨报道拉米夫定治疗乙型病毒性肝炎期间出现性功能障碍2例，2患者均男性，年龄27岁和41岁，均因乙肝标志物二对半大三阳和HBVDNA阳性，ALT70～380u/L，给予拉米夫定0.1g/d，服药18～24周，复查ALT正常，HBV-DNA阴性，一般临床症状好转，患者主诉阳痿、早泄、遗精、情绪躁动；患者均否认用药前有性功能障碍，同时也否认服用过影响性功能的药物。停用拉米夫定，经1～3月随访，2患者基本恢复正常性生活，情绪稳定。

    1.12 拉米夫定致对新生儿的影响
    国外报道1例30岁的HIV女性感染者，妊娠初期服用齐多夫定、二脱氧肌苷，分娩3月前停用二脱氧肌苷，改服拉米夫定、扎西他宾。足月剖腹产1男婴，出生即发现苍白、呼吸窘迫，心音亢进、肝脏肿大，并发充血性心衰和可疑败血症，给予抗感染、换血等对症治疗，3d正常出院。另法国在使用齐多夫定及齐多夫定与拉米夫定联合应用预防HIV母婴传播研究中发现，194例婴儿出生后均未感染HIV，但2例联合治疗的婴儿发生一种罕见的线粒体DNA基因损害性疾病，并在出生的第1年死亡。

    2.拉米夫定的不良反应的预防措施

    拉米夫定是日前广泛应用的核苷类抗乙肝病毒药物，该药的不良反应以变态反应与神经系统不良反应居多。为减少拉米夫定的副作用，临床医生应当注意以下两点：
    （1）严格掌握拉米夫定的临床适应症拉米夫定的疗效与治疗前的ALT水平有关，治疗前ALT较高者，疗效优于ALT正常者。根据张定凤的拉米夫定临床应用指导意见，治疗对象应为：年龄>16岁，HBeAg/HBV-DNA阳性或HBeAg阴性/抗-HBeAg阳性、HBV-DNA阳性者，ALT高于正常，胆红素低于50μmol/L的慢性乙型肝炎患者。而无症状HBV携带者，伴有活动性病毒复制或肝癌家族史者，以及偶尔有肝功能异常者，仅为研究的治疗对象。
    （2）治疗中及时监测疗效，在拉米夫定治疗开始后每2周或每月检测一次肝功能，病情改善后可延长；每3个月检测一次HBeAg、抗-HBeAg和HBV-DNA;每年检测一次HBsAg。如有DNA阳转，ALT升高，则考虑出现耐药变异株。有学者认为，肝内的CD8+T淋巴细胞可以作为预测拉米夫定治疗HBV的一个重要指标，治疗有效时可以出现CD8+T淋巴细胞的显著降低。

    综上所述，临床上在使用拉米夫定治疗HIV感染者和艾滋病患者以及乙型肝炎患者时，应多加注意拉米夫定的不良反应，我国是慢性乙型肝炎的高发区，抗病毒治疗是重要环节之一，而拉米夫定作为能有效抑制乙型肝炎病毒复制的药物，在临床上的应用将越来越广泛，对其所产生的不良反应，尤其是与其他药物联合应用时应更加留意，要引起我们的足够重视。